20161028中药清膏微生物超过内控标准后引发的问题(一).doc

中药清膏微生物超过内控标准后引发的问题（一） 首儿数据统计学习群 王文建 2016年眼看就要结束了，希望剩下的两个月，可以平静的渡过……，静静的，不要再有什么波澜；如果有，应当是叫“工艺核查”的靴子，干脆点，落下来吧！总是要还的…… 这两年，对于制药行业的人，不论是从业者，还是监管者，注定都是心惊肉跳的，暴风骤雨的，这也是这10多年来，欠下的债。 对于中药企业，有一笔债，叫夏季中药清膏微生物限度超标问题，以往的处理方式可谓是短平快，去照一下，齐活了。现在，不行了，再加热处理一下？也不行了，工艺核查……。 制度管理的力量是巨大的，足可颠覆一个行业，挽救一个国家，影响一个时代，铸就一个梦想。 一、面临的问题： 1、中药清膏微生物限度中的需氧菌超过1000 cfu/g，也超过药典规定最大值2000cfu/g规定。 2、从而可能造成对应口服中药成品，微生物限度中的需氧菌超过内控标准（1000cfu/g）规定。 二、对于物料的处理原则：（这里暂不讨论原因调查及CAPA问题） 1、不能照了，也不能在工艺外加热处理。 2、或销毁报废。三、如按现有工艺方法生产面临的问题： 1、中药清膏生产出来后，通常不直接投料生产，需要贮存在2℃～8℃冷库内一段时间，这个过程，需氧菌会下降吗？有没有规律可以遵循？ 2、口服中药制剂在生产制粒时，有加热烘干过程，这个过程也可使需氧菌下降吗？有规律吗？ 3、口服中药制剂在生产制粒时，是要加入其它辅料的，客观上对需氧菌有稀释作用，这样制成总量的容差有多大，可以耐受最大量是多少？ 4、产品在有效期内，需氧菌的变化趋势怎么样，是增加的，还是降低的？关联性指标如水分，变化趋势怎么样？ 5、新药典规定需氧菌标准是103 cfu/g，而最大可接受限度为2000 cfu/g，为什么？什么原因？而企业在制定内控标准时，统一为1000 cfu/g，是否合适？如果不合适？怎么制定才对？ 6、产品处方内是否有抑菌性成分，或有促进需氧菌生长的成分？ 7、相关制剂批针对需氧菌，需要进行长期稳定性考察，统一规定考察期要覆盖有效期后1年，是否科学合理，观察频次前6个月，每月检，以后每3个月一次。 四、本文此次仅针对以上问题1（低温贮存），做以下工作： 1、将超过内控标准2000cfu/g的中药清膏，在2℃～8℃冷库内正常贮存，并在不同时间取样检测需氧菌情况，得如下数据，并做分析。 2、数据如下表： 中药清膏存储时间（天） 第1批 第2批 第3批 需氧菌合计数 需氧菌合计数 需氧菌合计数 0 52 51 39 23 34 55 52 23 41 42 46 30 41 70 33 30 26 41 40 36 27 84 40 36 17 61 20 43 /　 29 43 43 /　 21 25 首先，需氧菌限度为1000cfu/g，该产品稀释级为100倍，以上合计数是2个平皿菌落数的合计，所以，以下用需氧菌原始数所进行分析时，需氧菌的规格限为：1000/100＝10ⅹ2＝20 cfu/2g 再应用minitab 17 中“统计/回归/稳定性研究”功能，将需氧菌数据（泊松分布）进行BOX-COX下的最优λ变换后，得：所有批次的稳定期：稳定性研究: 合计 与 时间（天），批次 方法 未使用的行2 Box-Cox 变换 取整的 λ0 估计的 λ0.159443 λ 的 95% 置信区间 (-0.697057, 1.01394) 因子信息 因子 类型 水平数 水平数 批次 固定3 1, 2, 3 变换响应的模型选择，α = 0.25 来源自由度 Seq SS Seq MS F 值 P 值 时间（天）1 0.4867 0.48668 3.96 0.061 批次2 0.7255 0.36273 2.95 0.077 时间（天）*批次2 0.1332 0.06660 0.54 0.590 误差19 2.3361 0.12295 合计24 3.6814 来源自由度 Seq SS Seq MS F 值 P 值 时间（天）1 0.4867 0.4867 4.14 0.055 批次2 0.7255 0.3627 3.08 0.067 误差21 2.4693 0.1176 合计24 3.6814 选定模型中的项: 时间（天）, 批次 变换的响应的模型汇总 SR-sqR-sq（调整） R-sq(预测) 0.342907 32.93%23.34%4.16% 变换的响应的系数 项系数 系数标准误 T 值 P 值 方差膨胀因子 常量3.9940.172 23.24 0.000 时间（天