细胞增殖分化凋亡与疾病_培训课件.ppt

* * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * *  * * * * * * * 按照启动型caspase的不同，凋亡信号转导途径分为 外在途径(extrinsic pathway)或死亡受体途径：由细胞表面的死亡受体如Fas和肿瘤坏死因子受体家族(tumour necrosis factor receptor，TNF-R)引发，导致caspase-8或10的活化 内在途径(intrinsic pathway)或线粒体途径(mitochondrial pathway)：由许多应激条件、化学治疗试剂和药物所起始，导致caspase-9的活化 内质网应激途径：各凋亡信号导致的caspase-12的活化，从而导致凋亡 * 外在途径(Extrinsic pathway)或死亡受体途径（Death receptor pathway ） * * 内在途径(Intrinsic pathway)或线粒体途径(Mitochondrial pathway) * 内质网应激途径 (Endoplasmic reticulum stress pathway) * * * 二、细胞凋亡的过程 凋亡信号的转导 接受凋亡信号 凋亡的执行 凋亡细胞的清除 凋亡后细胞产生凋亡小体，后者可以被邻近巨噬细胞识别，并将其吞噬后分解。机制：磷脂酰丝氨酸迁移至细胞外侧 磷脂酰丝氨酸(phosphatidylserine，PS)外翻 * 三、细胞凋亡的调控机制 功能 基因 抑制凋亡基因 Bcl-2 Bcl-XL、A1/Bfl-1、Bcl-w、Bcl-G和Mcl-1等 促凋亡基因 P53、Bax、Bad、Bak、Bid、Bim、Bik、Bok、 Bcl-B、Bcl-Xs、Krk、Mtd、Nip3、Nix、Noxa等 双向调控基因 c-myc、Bel-x * * 1、Bcl-2家族 BH4是抗凋亡蛋白所特有的结构域 BH3是与促进凋亡有关的结构域 * Bcl-2等抗凋亡蛋白 存在于线粒体膜、内质网膜以及外核膜上，但主要定位于线粒体外膜 抗凋亡的机制 直接抗氧化 抑制线粒体释放促凋亡的蛋白质 抑制促凋亡调节蛋白Bax、Bak的细胞毒作用 抑制凋亡蛋白酶的激活 维持细胞钙稳态 * 促凋亡蛋白 主要定位于细胞质 受到凋亡因子的诱导而激活后，向线粒体转位，通过寡聚化在线粒体外膜形成跨膜通道，或者开启线粒体的PT孔，从而导致线粒体中的凋亡因子释放，激活caspase，导致细胞凋亡 激活方式： 去磷酸化，如Bad 被caspase加工为活性分子，如Bid 从结合蛋白上释放出来，如Bim是与微管蛋白结合在一起的 * 2、p53： “ 分子警察”(molecular policeman) 促凋亡机制 P53通过与Bcl-2基因相互作用，下调Bcl-2的表达 P53诱导细胞凋亡的靶蛋白表达（线粒体和死亡受体介导） P53诱导线粒体内凋亡的相关蛋白（Bax、NOXA、 PUMA）表达，并触发细胞色素C释放和caspase活化 P53诱导死亡受体Fas表达 P53能使死亡受体再定位于细胞膜上 * 四、细胞凋亡异常与疾病 * （一）细胞凋亡不足 肿瘤 Bcl-2基因高表达 p53基因突变或缺失 自身免疫病 未能将针对自身抗原的免疫细胞以细胞凋亡的方式有效清除 增殖过度，细胞凋亡减弱 增殖并不增加，但细胞凋亡减弱 * （二）细胞凋亡过度 心肌缺血与缺血-再灌注损伤 缺血早期以凋亡为主，晚期以细胞的坏死为主 在梗死灶的中心以坏死为主，梗死灶周边以凋亡为主 轻度缺血以凋亡为主，重度缺血以坏死为主 缺血-再灌注损伤时发生的细胞凋亡单纯缺血更严重 急性、严重的心肌缺血以心肌坏死为主，而慢性、轻度的心肌缺血则发生细胞凋亡 心力衰竭 氧化应激/压力、容量负荷↑/神经-内分泌失调/TNF/缺血/缺氧→心肌细胞凋亡 * 阿尔茨海默病（老年痴呆） 发病机制主要是细胞凋亡所致神经元丧失 Fas抗原的介导 p53基因的活化 c-Jun和c-foc及其编码蛋白的作用 APP695基因突变的作用 低亲和力神经生长因子高表达 NF-κB的活化 * 帕金森病（Parkinson disease） 是中老年人常见的中枢神经系统变性疾病，病变主要累及黑质和黑质纹状体，脑黑质的多巴胺能神经元变性、退化-纹状体内多巴胺和乙酰胆碱失衡而发病 氧化应激是黑质多巴胺能神经元凋亡的重要过程 钙稳态失衡与黑质多巴胺能神经元凋亡 线粒体损伤在黑质多巴胺能神经元凋亡中的作用 Bcl-2和Bax蛋白是黑质多巴胺能神经元凋亡的调控因子 Caspase酶是黑质多巴胺能神经元凋亡的效应分子 * （三）细胞凋亡不足与过度并存 动脉粥样硬化 氧化型LDL↑ 血小板