药物基因组学与个体化治疗和新药研发_培训课件.ppt

* * * Slide 16a： * * * * * 开发费用 (M=百万美元) No PGx: $324M With PGx: $245M 54 41 38 160 31 Pre-Clin Phase 1 Phase 2 Phase 3 Phase 4 From Oxagen 27 30 48 94 45 PGx可降低新药研发费用和开发周期 各期临床试验中遗传药理学的应用 Data from CMR International Institute for Regulatory Science 2003 确定新靶点 （9） 靶点多态性 （13） ADR 分层研究 （7） PK/PD 分层研究 （12） 药物有效性 分层研究 （9） 药物作用机制 （13） I 期 II 期 III 期 IV 期 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 PGx 在新药研发中的作用 根据病人的遗传变异（基因型）分层，研究不同遗传变异的病人的PK、治疗效应和安全性 评估药物代谢酶不同基因型/表型的药物代谢动力学参数，以便预估剂量 寻找PK极端值、毒性、有效和无效受试者的遗传差异，发现有意义的基因变异的结构和功能 对严重的和不能解释的不良反应寻求遗传方面的解释 临床试验受试者均应留DNA标本以备必须的PGx研究 建立已知DMEs基因型的受试者库，以备具多态性特征的DME特异性底物（试验药物）时用 t1/2, hr 10 20 30 40 50 地昔帕明 PK 参数 CYP2D6 *6/*9 基因型鉴定可提高临床试验准确性和解释逸出值 不含CYP2D6 PM (2 无效等位基因)； 发现一个逸出值者，属PM； 具 *6 无效等位基因和酶活性降低的*9等位基因； 预期*9 基因型发生率为0.4% EM PM 35 33 80 14 0 0 中心 1 中心 2 中心 3 受试者例数 CYP2D6代谢底物多中心I期临床试验 100 ? 80 ? 60 ? 40 ? 20 ? 0 ? 任一中心对CYP2D6底物的耐受性可能作出错误结论 任一中心获得的PK参数或三中心合并的参数均不符合白人和中国人总体人群 CYP2C19底物 II 期临床试验病例分布 EM PM 95 63 80 20 5 7 1 2 3 临床试验中心 受试者例数 120 — 80 — 40 — 0 — CYP2C19底物II期临床试验 1 2 3 临床试验中心 血浆药物浓度 有效率：53% 不良反应率：5% 有效率：67% 不良反应率：10% 有效率：74% 不良反应率：20% 总不良反应率：10% 预期发生率：15% 100- 75- 50- 25- 0- Project Name * 76 个批准的药物含有 PGx 信息，如 trastuzumab (Herceptin) 仅用于HER2 蛋白过表达的乳腺癌病人；在带有CYP2C9 和 VKORC1 基因变异的病人中Warfarin的启始剂量应减少； PGx 数据已经成为 NDA/BLA 申请材料的一部分，只是现在还不是必呈部分; PGx 已用于先导化合物筛选的标准；化合物需优化成不主要经高度多态性药物代谢酶的底物 大的制药公司在新药临床试验中已常规收集 PGx 样本 (DNA or RNA) 对由 PGx 转化到临床应用有很高的期望 药物基因组学在新药研发中的应用 在药物临床试验中应测试的CYP多态性 在CYP超家族中已发现数百突变等位基因（http://www.cypalleles.ki.se/），但很多没有功能意义，也没有阐明发生频率种族差异； 对所有的基因多态性实行检测费用很高，工作量极大且不可能； 应检测发生频率高的有功能意义的基因多态性；而且应保留DNA有待日后出现超常病例时可对其进行分析； 确定的原则：常检：CYP2A6, CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19 有功能意义； 在大多数种族人群中发生频率高； 与受试药物的代谢途径相关的多态性为必检。 在确定何种多态性要检测时应考虑受试人群的遗传背景。如果是亚洲人，则应特别注意检测CYP2C19*3和CYP2D6*10，因为它们在亚洲人群中发生率很高。 更具预计性临床试验结果 以药物基因组学为基础的临床试验可在较小样本量的受试者中获得更有针对性的结果 在任一期临床试验中获得的药物基因组学信息可用以改善受试化合物，或改变进一步的临床试验 药物基因组学信息可指导新一代更有效的化合物的开发 临床试验：非个体化 vs 个体化 非个体化临床试验 个体化临床试验 决定用法和剂量 根据平均值决定效应和ADR 根据病人的药物代谢能力（如CYP2C9, 2C19. 2D6, 3A等）优化每