遗传药理学与临床用药_培训课件.ppt

一、药物效应酶的基因多态性 1. 葡萄糖-6-磷酸脱氢酶 （glucose-6-phosphate dehydrogenase, G-6-PD） 磷酸戊糖旁路代谢与谷胱甘肽保护作用 等位基因：在X染色体长臂，长20 kb，含一个长1548 bp的编码序列，表现多态性，有种族差异； 对药物的影响：服用某些药物（如抗疟药、解热镇痛药、抗菌药）和食物后，可出现急性溶血（X连锁不完全显性遗传）。 2. 维生素K环氧化物还原酶 ( vitamin K epoxide reductase, VKOR) 香豆素类药物的抗凝作用 VKORC1基因（主要亚单位） 基因定位：16q11.2，全长约4 kb 。 基因多态性： 常见：C1173T 、G3730A 、G-1639A G1639A与C1173T存在连锁不平衡效应 有种族和个体差异 。 对药物作用的影响： 影响华法林的用药剂量； 可出现香豆素类耐受（属常染色体显性遗传）。 二、药物受体基因多态性 1. ?1肾上腺素受体（?1 adrenergic receptor） 基因定位：10q24~26，全长2.4 kb 。 SNPs 位点：＞18个，11个置换，7个颠换 。 基因多态性：A145G、G1165C 。 对药物作用的影响： ?1受体阻滞剂抗高血压病的治疗效果； 与Ser49Gly及Gly389Arg多态性的单倍体有关； ?1肾上腺素受体单倍体可作为美托洛尔抗高血压疗效的预测指标 。 2. 血管紧张素Ⅱ1型受体 （angiotensin Ⅱ type Ⅰ receptor, AT1） 基因定位：3q21~25，有5个外显子，编码含359个氨基酸残基的受体蛋白 。 SNPs位点：5个 T573C、A1062G、A1166C、G1517T、A1878G。 与高血压发病和药物作用的关系 A1166C突变—血管紧张素Ⅱ反应性； A1166C多态性 — 洛沙坦抑制高血压性心脏病胶原蛋白形成 。 遗传药理学的应用之改进药物的研发过程 以整体人群为对象的新药开发 以特定基因型群体为对象的新药开发 遗传药理学的应用之提高药物的安全性和有效性 指导I期临床试验设计 “拯救”具有严重不良反应的药物 开发针对特定人群的药物 遗传药理学的应用之提高被批准药物的使用率 扩大被限制药物的使用 鉴别高风险人群 上市后再评价 筛选最适人群 市场推广 eg：约5%的人对艾滋病治疗药物阿巴卡韦高敏，临床试验可以确定高风险人群，鉴定出这些人后，更多的病人可以从这种药物治疗中受益。 遗传药理学引发的潜在的社会、伦理和法律问题 原则主义——生命伦理学领域最有影响力的理论——Beauchamp and Childress 有利原则——研究不仅仅是为了增加科学知识，还必须对患者有明确的潜在回报 自主原则——具有完全民事能力的人决定自己的命运，他人不能代替其做出决定或限制其决定权 公正原则——在相关方面平等的人应该一视同仁 问题是：标准？ Eg：英国的心外科大夫不愿意为吸烟的患者进行搭桥手术 Eg：器官移植的时候是否应该考虑年龄因素 无害原则 遗传药理学应用的社会、伦理和法律问题 临床试验的重新设计 Eg：根据基因型排除一些人群——试验人群的偏差及代表性，试验的公正性，稀有不良反应概率降低 被排除治疗 新“孤岛人群”——稀有基因型 高成本 未按药物标示开具处方的风险 治疗标准和责任 根据疾病分层的社会后果 遗传药理学测试与疾病易感性测试的关联性 遗传药理学与种族、民族 第10章 遗传药理学与临床用药 主要内容 遗传药理学的基本概念 遗传因素对药动学的影响 药物氧化代谢酶的基因多态性 药物代谢转移酶基因多态性 药物转运体基因多态性 遗传因素对药效学的影响 药物效应酶的基因多态性 药物受体基因多态性 遗传药理学（Pharmacogenetics） 定义 研究内容 ① 探讨药物反应个体差异与遗传的关系； ② 阐明遗传变异的分子基础和临床意义； ③ 建立药物引起异常反应的预测方法； ④ 分析药物对遗传基因的影响； ⑤ 研究遗传病的药物治疗和基因治疗。 第一节遗传药理学的基本概念 遗传多态性（genetic polymorphism） 单核苷酸多态性 （single nucleotide polymorphisms, SNPs） 单倍体（haplotype） 连锁不平衡（linkage disequilibrium, LD） 限制性片段长度多态性 （restriction fragment l