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链霉素的生产班级:生物制药1411组别:第七组目录一、链霉素介绍二、链霉素的生产原理三、链霉素的生产四、链霉素的质量检查和检查方法五、EHS(环境、健康、安全)?一、链霉素概述1.简介链霉素(streptomycin)是一种氨基葡萄糖型抗生素,分子式C21H39N7O12。 1943年美国 S.A.瓦克斯曼从链霉菌中析离得到,是继青霉素后第二个生产并用于临床的抗生素。它的抗结核杆菌的特效作用,开创了结核病治疗的新纪元。从此,结核杆菌肆虐人类生命几千年的历史得以有了遏制的希望。2.链霉素的作用机理链霉素是一种氨基糖苷类药,经主动转运通过细菌细胞膜,与细菌核糖体30S亚单位的特殊受体蛋白结合,干扰信息核糖核酸与30S亚单位间起始复合物的形成,抑制蛋白合成。使DNA发生错读,导致无功能蛋白质的合成;使多聚核糖体分裂而失去合成蛋白的功能,使大量氨基糖苷类进入菌体,细菌细胞膜断裂,细胞死亡。3.稳定性链霉素为白色无定形粉末,有吸湿性。易溶于水,不溶于大多数有机溶剂,强酸、强碱条件下不稳定。硫酸链霉素制剂外观为黄色粉末,密度0.38g/L,pH1.5~3.5,易溶于水,呈微酸性,在中性和酸性条件下稳定,碱性条件下易失效4.结构5.用途链霉素为微生物源杀细菌剂,可有效防治植物细菌病害,例如苹果、梨火疫病、烟草野火病、蓝霉病、白菜软腐病、番茄细菌性斑腐病、晚疫病、马铃薯种薯腐烂病、黑胫病、黄瓜角斑病、霜霉病、菜豆霜霉病、细菌性疫病、芹菜细菌性疫病、芝麻细菌性叶斑病。6.副作用1)急性毒性反应:麻木、头晕、耳聋等为多见,多在用药后10天内出现,最短者于注射后20分钟内出现麻木,持续1~6小时,重者可延续24小时尚不消失。亦有发生口周麻木、头晕、运动失调、头痛、乏力、呕吐、颜面潮红,严重者亦有发生大汗、呼吸困难、痉挛不易与过敏性休克区分者。但急性反应多见累积或渐次加重现象,部分病例仅在开始注射时出现反应,以后即消失。链霉素的急性反应一般认为与其所含杂质有关。 2)慢性毒性反应: ①第八对颅神经损害;a)耳前庭系损害,主要表现眩晕、头痛、经常指误等。以后出现运动性共济失调等;b)耳蜗系损害:一般发生较迟,常在用药数月后或停药以后发生。其主要症状是耳鸣和耳聋。 ②对局部的刺激:肌注局部疼痛、肿胀、无菌性脓肿等,鞘内注射可引起发热、苍白、激动、胃纳减退、抽搐、休克,严重者可导致死亡等。 ③对肾脏的损害:链霉素对肾脏的损害较轻,表现为蛋白尿和管型尿,部分出现肾功能暂时减退,停药后可恢复,严重的永久性肾损害并不多见。 ④对骨髓的抑制:表现为白细胞、血小板减少,再生障碍性贫血及血细胞全少症等。以白细胞减少常见,再障及全血细胞减少偶见。⑤还有多毛症、结膜炎、关节痛、心肌炎、中毒性脑病等。二、链霉素的生产原理1.种子扩大培养原理 种子扩培是发酵工程的一个组成部分,其指将保存在沙土管、冷冻干燥管中处于休眠状态的生产菌种接入试管斜面活化后,在经过扁瓶或摇瓶及种子罐逐级扩大培养,最终获得一定数量和质量的纯种过程。其目的首先是处于接种量的需要与菌种的驯化,同时对于缩短发酵时间、保证生产水平也有帮助。2.发酵原理链霉素是一种从灰链霉菌的培养液中提取的抗菌素。属于氨基糖甙碱性化合物,它与结核杆菌菌体核糖核酸蛋白体蛋白质结合,起到了干扰结核杆菌蛋白质合成的作用,从而杀灭或者抑制结核杆菌生长的作用。3.斜面孢子培养将沙土管菌种接种到斜面培养基上,经培养后既得原始斜面。斜面培养基的主要成分有葡萄糖、蛋白胨和豌豆浸汁等,其中蛋白胨和豌豆浸汁的质量对斜面孢子质量影响很大4.摇瓶种子培养生产斜面的菌落接种到摇瓶种子培养中,经过培养基即得摇瓶种子。链霉素发酵经常使用摇瓶种子来接种种子罐。种子质量以菌丝阶段、发酵单位、菌丝粘度或浓度、糖氮代谢、种子液色泽和无菌检查为指标。摇瓶种子可以直接接种子罐,也可以在扩大培养,用培养所得的子瓶来接种。摇瓶培养的培养基成分为黄豆饼粉、葡萄糖、硫酸铵、碳酸钙等。5. 种子罐扩大培养 种子罐培养是用来扩大种子量的。种子罐培养可为2~3级,根据发酵罐体积大小和接种量来确定。第一级种子罐一般采用摇瓶种子接种,2~3级种子罐则是逐级转移,接种量一般都为10%左右。种子质量对后期发酵的影响甚大,种子必须符合各项质量要求(糖氮代谢、菌浓和菌丝阶段、效价和无菌要求),方能转罐。因此在培养过程中,必须严格控制好罐温、通气搅拌和泡沫,以保证菌丝生长良好,得到合乎要求的种子。三、链霉素的生产1.工艺流程 ①种子扩培 斜面菌种——一级种子培养摇瓶——耳机种子培养(种子罐)——发酵 ②发酵 原斜面孢子——斜面孢子——摇瓶种子——小罐种子——中罐种子——大罐发酵液 ③链霉素提取发酵液的预处理——离子交换——脱色及精制2.培养基的配置斜面培养基:可溶性淀粉20g,硝酸钾1
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