分子生物学10恶性肿瘤发生的分子机制(免费阅读).ppt

恶性肿瘤发生的分子机制 目录 一、概况 二、恶性肿瘤病因的研究 （1）细胞病 （2）细胞周期病 　Ⅰ细胞周期的概念 　　　Ⅱ细胞周期的调控 （3）基因病 　　Ⅰ病毒癌基因和细胞原癌基因 　　Ⅱ抑癌基因 三、其他肿瘤恶性表型相关基因 四、恶性肿瘤发生的分子机制 为普查、预防提供理论依据 * * 一、概 况 恶性肿瘤(cancer)是一种常见病和多发病，也是当今人类死亡的 最主要疾病之一。 世界年发病约870万，死亡约690万。 我国年发病约152万，死亡约105万。 传染病得到基本控制和步入老龄化国家，心血管疾病死因第一位， 肿瘤为第二位，就死亡率而言，肿瘤居各病首位。 我国的肿瘤死亡率较欧美国家相对低，但部分城市已呈明显上升趋势。 从70年代到90年代，肿瘤死亡率由86.35/10万到108.26/10万。其原因是 其他疾病死亡率降低 老龄化。 环境污染。 生活节奏、饮食结构的变化。 诊断水平提高。 肿瘤发病率升高的原因： 二、恶性肿瘤病因的研究 随着基础研究的全面展开，一直在不断的深化 （1）细胞病：（长期以来的认识） 细胞生长失控 高度增殖 低度分化 不死化 浸润、转移 破坏正常组织 功能障碍 营养耗竭 器官衰竭恶液质 死亡 先天遗传：不全排除，有遗传性的个体易感性 细胞行为异常的原因？ 失控增殖、低分化 后天获得： 外界环境诸因素(理化、生物等) 体细胞基因突变 细胞增殖周期紊乱 （2）细胞周期病 ①细胞周期 周期 一个细胞周期分：G1、S、G2、M四个期。 Ⅰ细胞周期的概念 细胞周期 间期 丝裂期（M期） DNA合成前期（G1期） DNA合成期（S期） DNA合成后期（G2期） 前期 中期 后期 末期 细胞周期 中的细胞 G1期 G2期 S期 M期 ②细胞周期分期 ③细胞周期的生化行为 ④细胞周期的速率 ⑤细胞周期的动力学 连续分裂细胞 休眠G0细胞 终末分化细胞 不是各种细胞均不断按周期分裂增生,依各种细 胞合成DNA和分裂的能力分成三类 细胞周期的驱动和监控机制 B、细胞周期监控——检查点 细胞周期的完成不仅是一分为二,还需保持质量上的忠实复制 检测点: 1 G1/S, S期DNA复制前对DNA损伤的检测 2 S-G2-M各期,对时相次序的检测 A、细胞周期驱动增殖调控点——restriction point 酵母细胞——start，启动因素为营养素，细胞体积 人类细胞——restriction point,多为生长因子 Ⅱ 细胞周期调控 ①细胞周期的正性调控 一组蛋白激酶 CDKs(cyclin-dependent-kinase)它们在细胞周期被cyclin时相性激活。 人类细胞CDK主要有CDK1, CDK2, CDK4， CDK5, CDK6, CDK7 一组周期素 cyclins：人类细胞主要有：cyclinA、B1、E、D1、D2、D3，它们的表达水平随细胞周期有特异性起伏。 所有cyclin分子上，均含有一个相对保守区，称“cyclin box”，其与CDK有特异结合并激活之。如cyclinD/CDK4 , cyclinE/CDK2…. Cyclin –CDK复合物才具酶活性 常将cyclin称做调节亚基, CDK为催化亚基 Cyclin 的表达依赖多种生长因子的调节 　 若生长因子失活或去除,cyclin D立即停止表达, 　 周期不能越过restriction point 　 细胞停止在G0期 若生长因子异常或过表达,则细胞过度增生, 即 可导致细胞癌变 编码生长因子的基因,有很多被称为原癌基因 正性调控的机理 Rb ②细胞周期的负性调控 周期蛋白依赖性激酶(CDKs)的抑制剂--- CDKIs 由图可见 p15,p16,p21等与cyclin竞争结合CDK，抑制CDK的正性调节作用， 它们延缓或抑制细胞增生，一般将他们称为抑癌基因 P53虽不直接参与竞争CDK，但它直接在转录水平上激活p21的表达， p53是研究最多的一个抑癌基因 （3）基因病 癌是一类多步骤、多基因突变的疾病，这些基因主要是编码 调控细胞周期的各种蛋白因子的基因 原癌基因和抑癌基因调控细胞增殖的关系 Ⅰ 病毒癌基因（V-onc）和细胞原癌基因（C-onc） ①