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分子肿瘤学癌 基 因 与 抑 癌 基 因  Oncogene and tumor suppressor gene 一、癌基因 概念： 癌基因（oncogene）是一类被激活的基因，能促进恶性表型的形成，而激活意味着原癌基因（proto-oncogene)的表达在质和量上的改变。 （一）病毒癌基因  virus oncogene 病毒癌基因（virus oncogene,v-onc）： 肿瘤病毒(大多数是逆转录病毒)中存在的能使靶细胞发生恶性转化的基因称为v-onc。 1、RNA肿瘤病毒与癌基因 最初是在Rous肉瘤病毒（Rous Sarcoma Virus,RSV,为一种逆转录病毒）中发现的，第一个病毒癌基因被称为v-rsc,该序列在病毒基因组中不编码病毒的结构成分，对病毒的复制也无作用。 病毒癌基因来源于细胞癌基因：急性逆转录病毒在感染宿主的的过程中把宿主细胞原癌基因的mRNA整合到病毒基因组内，经过某些修饰改变成了病毒基因组的一部分，并具有致癌性。 许多逆转录病毒具有v-onc，是引起动物肿瘤的常见原因，但在人类很少引起肿瘤。 某些逆转录病毒不具有v-onc，但它的调节序列（LTRs)调节临近的宿主基因。例如Mouse mammary tumour virus (MMTV)可上调宿主生长因子基因表达。 2、DNA肿瘤病毒与癌基因 某些DNA病毒也具有致瘤性，如SV40、乳头状瘤病毒等，但未能在正常细胞基因组中找到同源序列的原癌基因 DNA病毒与逆转录病毒的区别在于前者能自主复制，而不需整合入宿主的染色体内 DNA病毒能够通过自己的蛋白产物结合并失活宿主蛋白发挥作用，P53蛋白、pRb是主要靶蛋白 （二）细胞癌基因和原癌基因 v-onc与正常组织中的某些基因序列高度同源，将正常组织中的这些基因称为原癌基因（proto-oncogene)或细胞癌基因（cellular oncogene,c-onc）原癌基因的产物具有促进正常细胞生长、增殖、分化和发育的功能。原癌基因激活后称为癌基因（oncogene） ，可导致细胞癌变。癌基因的名称一般用3个斜体小写字母表示，如myc、ras、src等。 1、病毒癌基因与细胞癌基因的比较 病毒癌基因在两端通常有序列的丢失 病毒癌基因无内含子，细胞癌基因通常有内含子或插入序列 病毒癌基因常会出现碱基取代或碱基缺失 二者的同源序列有一定程度的差异，功能上也有差异 2、细胞癌基因的特点: 1、广泛存在于生物界中； 2、基因序列高度保守； 3、它的作用通过其产物蛋白质来体现； 4、被激活后，可形成癌性的细胞转化基因。 3、癌基因家族 oncogene family 按其表达蛋白的功能分为： sis家族 ------ 生长因子类 src家族 ----- 生长因子受体/酪氨酸蛋白激酶类 ras家族 ----- GTP结合蛋白类 myc家族-----核内DNA结合蛋白类 myb家族-----核内转录因子类 目前认为广义的“癌基因”应当是：凡能编码生长因子、生长因子受体、细胞内生长信息传递分子，及与生长有关的转录调节因子的基因均应归属癌基因的范畴。 4、癌基因表达产物在细胞增殖信号转导中的作用 癌基因编码产物对细胞增殖有调控作用，其编码的产物主要是： （1）生长因子类：如 int-2编码成纤维细胞生长因子（TGF）；sis编码PDGF类似物；c-sis产物与PDGF同源性达87%，与PDGF受体结合，影响细胞的生长、分裂、分化。当此类原癌基因异常表达时，产生许多与生长因子相似的产物，使信号转导系统失调，导致细胞增生和出现永生化 （2）受体类：许多膜受体都是癌基因编码产物 跨膜生长因子受体的蛋白酪氨酸激酶：如erb-B（表皮细胞生长因子受体）；fms（巨噬细胞集落刺激因子受体）等 可溶性蛋白酪氨酸激酶受体　如 met， trk 非蛋白激酶受体　如 erb-A （甲状腺激素受体）；mas （血管紧张素受体） （３）低分子量Ｇ蛋白 如H-ras ，k-ras等，表达产物是低分子量Ｇ蛋白，参与细胞增殖信号的转导 （４）胞内蛋白激酶 与膜蛋白结合的蛋白酪氨酸激酶：如abl及src族（使底物酶蛋白酪氨酸残基磷酸化后以活性形式结合于膜内侧，这一变化同细胞的无限生长有关） 胞浆丝氨酸／苏氨酸蛋白激酶：如　cot，mos等 （5）胞浆调节蛋白：如crk （6）核内转录因子：如c-myc ，l-myc等。编码产物为反式作用因子，们于核内，可与某些特定的DNA结合，影响复制、转录，从而影响细胞的增殖、分化和凋亡 （三）原癌基因活化的机制 1、逆