现代中药剂型设计与新辅料应用.ppt

现代中药剂型设计与新辅料应用 贾晓斌 博士 教授 江苏省中医药研究院现代中药重点研究室 江苏省现代中药制剂工程技术研究中心 Email:jxiaobin2005@ 中药现代化面临的挑战 中药现代化十年，其出口额下降。 中药制剂产品应用现代技术，大量分离富集有效成分/组分（一类和五类），减少了给药剂量，但进入临床后，疗效却不尽人意。 中药现代剂型设计所需考虑的问题。 新剂型/制剂涉及的新辅料的应用。 中药/复方 中药现代化急需解决的问题 一、中药现代剂型设计前需要了解的问题 中药的物质基础新思路 物质基础的体内ADME特性 二、中药新剂型/制剂研究中新辅料的应用 一、中药现代剂型设计前需解决的问题 ☆中药(复方)物质基础新思路 ☆中药(复方)现代研究的解决方案 中药复方在ADME各个环节（药物转运载体、药物代谢酶与有效组分发生的相互作用）存在着配伍关系，即中药功能组分可能促进有效组分体内吸收，改变其体内药动学行为，而发挥疗效。 ☆中药复方现代制剂研究的解决方案 现在中药新剂型的研究虽处于平台期, 但已孕育着突破。 口服用药是中医药治疗的主要手段。现代医药学研究证明，口服后药物无论产生药效或药理作用或表现出药动学行为都必须先经过胃肠道吸收，而吸收良好的中药制剂才能充分体现传统中药的治疗价值。因此，中药的吸收、分布、代谢和排泄研究（ADME）是中药现代剂型研究过程中不可回避的一个基本的和重要的科学问题。 ☆影响吸收的肠道因素 Enteric and Enterohepatic Recycling ☆ADME技术 国际药剂学界越来越重视研究药物的生物药剂学性质，强调设计口服给药系统时必须把握药物的吸收转运机制及随胃肠道而变的原则。 胃肠吸收机制及吸收性质研究已成为中药理论研究和中药创新制剂研究不可或缺的重要一环，是中药分离纯化、中药剂型或制剂手段选择的依据。 结构和生化作用类似于小肠上皮细胞，含有小肠上皮细胞中的各种转运系统和代谢酶； Caco-2细胞在传统的细胞培养条件下生长在聚碳酸酯膜上达到融合并自发分化为肠上皮细胞,形成连续的单层。 Caco-2 Cell Culture Model 异黄酮的生物利用度很低（一般小于5%）,研究表明：肠内LPH酶能够快速地将苷水解，这类酶存在于小肠的顶端，我们曾比较过苷和苷元的吸收，发现苷同样会被有效的吸收。 Red CloverⅡ相结合物在肠内和胆汁内的代谢物比较 Formononetin在胆汁中的代谢物的量高于肠腔排出的代谢物的量 Biochanin A排泄进入肠内腔的结合物的量与进入胆汁中的量无显著性差异 Formononetin和Biochanin A的葡萄苷酸化的动力学 Formononetin和Biochanin A的葡萄苷酸化在浓度范围0.625－50μM时，两种化合物的代谢在最高浓度（50μM）被饱和。 不同浓度和时间下肝和空肠微粒体中Red Clover葡萄苷酸化 Biochanin A在空肠微粒体的代谢被饱和，最高浓度（50μM），Biochanin A在肝微粒体中的代谢也同样被饱和（50μM） 0.5h 至12h的大鼠肝微粒体代谢实验 结果表明Biochanin A-M1的迅速形成，然后保持稳定；Formononetin的代谢在1h-8h内缓慢增长 Biochanin A向Genistein的转化 Biochanin A向Genistein的转化 Daidzein和Genistein在被β-葡萄糖醛酸苷酶和硫酸酯酶水解后于胆汁中被发现 两种化合物在Caco-2 细胞模型中的吸收和代谢 大量的Formononetin和Biochanin A（原药液一侧为10μM）在通过Caco-2细胞单分子层时被代谢为葡萄苷酸 Red Clover在Caco-2 细胞模型中的吸收和代谢 大量的Biochanin A在通过Caco-2细胞单分子层时被代谢为葡萄苷酸，但是没有发现Formononetin的葡萄糖醛酸代谢。 结 论 异黄酮代谢产物在肠和肝中的排出，受和亲水性代谢产物排出密切相关的结合酶和转运载体的结合控制 。 研究表明这种特异性的结合可以用来测定该酶在肠和肝中对异黄酮代谢物排出的相对量值，相应的还会影响成分在代谢过程中肠循环和肠肝循环的相对作用。 例2：葛根黄酮剂型设计前研究 ☆葛根素吸收 葛根素按苷键类型分属于碳苷，相对于O-葡萄糖苷如大豆苷更难被代谢去活性也更难被酶水解。最近，Prasain等研究证明：绝大多数葛根素未被水解就被吸收，在大鼠体内只有极少量的葛根素被转化成氧化态形式。葛根素在动物体内吸收代谢机理仍然是尚待解决的问题。 ☆葛根黄酮代谢 Jeevan K