天然药物化学研究与新药开发胡国强.doc

天然药物化学研究与新药开发 姓名：曹宁 专业：药理学 学号：104753141002 摘 要: 自从有人类历史以来, 天然药物一直是人类防病治病的主要来源。天然产物是自然界的生物历经千百万年的进化过程通过自然选择保留下来的二次代谢产物, 具有化学多样性、生物多样性和类药性。临床上应用的许多药物都直接或间接来源于天然产物, 如天然产物可作为药物半合成的前体物、药物化学合成的模板以及为药物设计提供了新的思路。但是在20 世纪80~ 90 年代, 由于受高通量筛选和组合化学的影响, 天然药物的研究一度进入低谷。近10 年来天然药物化学在新药研发中的作用又重新受到科学家的重视, 天然产物已成为发现治疗重大疾病的药物或重要先导化合物的主要源泉之一。现就天然药物化学在新药开发中的作用进行了回顾与总结, 并对其前景进行了展望。 关键词: 天然药物化学; 新药研发; 回顾与展望 21 世纪是世界制药工业充满生机和剧烈竞争的世纪, 我国制药产业由于研发能力严重滞后等原因, 许多制药公司面临生死存亡的关键选择。制药产业是国际公认的国际化朝阳产业, 药品是国际贸易交换量最大的15 类产品之一, 也是国际贸易中增长最快的5 类产品之一。药物作为保障人类生命与健康的特殊商品, 也决定了药物研发过程的复杂性和艰巨性, 因此药物制造业成为高投入、高风险、高科技、长周期, 但是高利润的产业。由于世界各国法律赋予新药的特殊地位使其在一定时期内具有垄断性质, 同时新药开发并成功上市往往为药厂带来极其巨大的利润, 所以开发新药是世界各大药企争取市场份额、扩大利润的重要途径, 寻找新的先导化合物开发新药被各大制药企业视为生命线。目前合成药物开发难度越来越大, 表现在开发费用激增、周期延长、成功率大幅下降、造成的环境污染越来越严重等, 所以科学家又重新将新药开发的目光关注到天然产物上, 尤其是天然抗癌药物紫杉醇( tax ol) 的发现更使科学家对从天然产物中发现新药充满了信心。地球上存在的25~ 35 万种高等植物一直是药物的主要来源, 至今世界上仍有约75% 的人口主要依靠这些高等植物作为最基本医疗保健来源, 植物提取物是国际天然医药保健品市场上一种新的产品形态[ 1] 。自然界的生物在其漫长的进化过程中合成了许许多多结构新颖、各异的次生代谢产物, 这些次生代谢产物结构的多样性使其不仅具有各种各样不同的生物活性,还常常被发现有全新的作用机制( De novo mechanism)。大自然中存在的数以百万计的植物、动物、微生物以及海洋生物等永远是新药研发的最重要源泉。现在科学家已逐渐认识到: 当在药物研发过程中不知道从何处开始时, 大自然不失为一个绝好的研发起点。 1 天然药物发展简要回顾 人类发展和进化的过程同时也是人类不断与疾病做斗争的过程。据记载人类利用天然产物作为药物已有几千年的历史, 在远古时代, 人类有了身体上的痛苦或称谓“疾病”就开始从自然界中寻找被称为”( w esternmedicines)之前, 图1 来自海洋的部分候选药物 Fig1 1 Selected drug candidates from marine 4 天然药物开发的策略 4.1.1 以化学研究为导向( chemical oriented) 的天然产物活性成分研究: 其突出特点是以化合物为核心,也就是最传统的研究天然产物化学的方法。采用这种策略的关键环节是获得尽可能多的不同类型的化合物。 4.1.2 以生物活性为导向( bioassay guided) 的天然产物活性成分研究: 实际上是活性评价与化学活性成分的分离相结合的策略, 这是20 世纪80 年代以后发展起来的一种研究方法。 无论采用上述哪种研究策略, 都是相辅相成, 都为了一个共同的目标: 发现生物活性先导化合物。采用哪种研究策略要综合考虑具体条件进行设计并通过实践摸索[17] 。天然药物研究开发流程见图2。 图2 天然药物开发流程 Fig1 2 Flow chart for drug development fromnatural sources 5 结语 天然产物结构和生物活性的多样性不仅可以直接提供新药或药物先导化合物, 更可以为化学合成和结构修饰提供灵感, 天然产物在抗癌、抗感染、免疫和中枢神经系统药物等方面已经显示很大的优势[18-24] 。大自然是最优秀的合成化学家, 仅以少数几个结构单元就可以合成数量无限、结构超出想象的、立体化学专一的天然化合物[25-26] 。相信在25~35 万种高等植物特别是以前未被重视的高大乔木、低等植物、数以百万计的昆虫、微生物特别是极地地区的微生物、植物内生菌和海洋生物中很可能存在着大量的具有超强生物活性的药物或药物先导化合物; 原来没有触及的生物如深海和极