时间药理学与临床合理用药-课件.pptVIP

特非那定引发年轻妇女尖端扭转型室性心动过速部分年轻妇女服用抗组胺药特非那定后，而引发致命的尖端扭转型室性心动过速特非那定引起的心律紊乱，是由于心脏除极化和复极化之间的QT间期延长 女性的QT间期比男性长 由于对药物反应的不同，妇女心脏对药物的敏感度比男性高出一倍 青春发育前期，男女的QT间期都是一样的；从青年时期开始，男性QT间期逐渐变短，是性激素的变化影响了调节QT间期的细胞钾离子通道的活性　 大约有40种正在使用的药物可以延长某些患者的QT间期 Q-T间期为心室除极及复极的总时间 可引起QT间期延长的药物 抗心律失常药物：奎尼丁、普鲁卡因酰胺、乙胺碘呋酮, 利多卡因 抗精神病药：氯丙嗪、奋乃静、氟奋乃静、三氟拉嗪、氯氮平、氟哌利多、思瑞康 三环类抗抑郁药：米帕明、去甲丙米嗪、阿米替林、多塞平 抗氧化剂：普罗布考 抗生素：红霉素、克拉霉素 消化道动力药：莫沙必利 抗疟药：药本芴醇 中草药：野菊花 有机磷 激素分泌脉冲波动性的不同 导致药物代谢的差异人体P450有40~50种不同的亚型 每一个体在表达用于药物代谢的P450数量不同 男女表达不同的P450亚型，或表达相同的P450亚型，但数量不同 P450s的表达是由生长激素决定的 在P450s的生理周期内，尽管女性的生长激素分泌脉冲数更多，但女性的分泌脉冲较小而连续；男性的分泌脉冲较大而间断, 只有当激素分泌脉冲发生变动时，细胞才有应答 一些药物代谢在不同性别上的差异可以归结为由于男女激素分泌脉冲的不同而导致肝药酶在表达上的不同细胞色素CYP3A4和转运因子P－糖蛋白共同完成药物代谢多数药物由CYP3A4分解，转运因子则负责将药物从那些并没有发生病变的细胞中运走转运因子的作用受雌激素和孕激素波动的影响，黄体中期高，卵泡期低这种波动性，影响了药物在体内的代谢苯妥英类抗惊厥药用于治疗癫痫发作，但是由于它在妇女月经前清除很快，癫痫常在此阶段发生；因此，部分妇女需改用卡马西平女性对皮质类固醇甲基强的松的代谢较男性快，而氢化泼尼松代谢不存在明显的差异女性对类固醇的效应比男性敏感 * 很多人在31周岁(32虚岁)时身体变差。 盛极则衰。 如果不遵照正常的作息，身体会提前变差。 一位中医讲很多人31岁时身体变差，这一代不如上一代人。 * 由于血浆中蛋白含量及其生物活性具有昼夜节律性，因而对于血浆蛋白结合率高的药物分布、药效也可能产生昼夜节律性 （10）08药专 * * 科学家发现，药物作用常出现昼夜节律。例如附子、乌头，通过测定其所含乌头碱量及参附注射液的急性毒性，证实动物对其敏感性存在昼夜节律。乌头碱的毒性午时（13点）最高（66．7%）；戊时最低（13．3%），两组差异显著。参附注射液静脉注射，子时LD50值为9．8629/kg，午时为8．308/kg。又如雷公藤的醋酸乙酯提取物是一治疗类风湿关节炎的药物，于24小时内按不同时辰，每4小时给小鼠分组给药，观察给药后一周内的死亡率，发现其毒性具有明显的时辰节律，以中午12点给药者死亡率最高，20点至次晨8点给药者死亡率最低。当然，有时药物的毒副作用有时也是可以减少或避免的。例如半夏“生令人吐，熟令人下。”生半夏对胃粘膜有强大的刺激作用，故致呕吐；熟半夏却显示镇吐作用。据研究从生半夏的95%乙醇浸膏中分离出含有2分子右旋葡萄糖和苯甲醛而成的甙，其甙元有强烈刺激性；熟半夏中镇吐成分据称是葡糖醛酸的一种水溶性甙，没有刺激性。乌头中含乌头碱，为对心脏的有毒成分，可致心肌纤维性颤动，经过浸漂、煎煮而使乌头碱分解破坏，故毒性降低，但乌头中的强心成分消旋去甲乌药碱耐热，故仍可保留其强心成分。 * Human beings have a biological clock and it tells each one when to eat, sleep and when to wake up. 二、机体昼夜节律性对药物分布、蛋白结合的影响9时与21时口服地西泮的血药浓度比较：9时的Cmax高；tmax短 禁食状态下给药仍然存在这种差异 在静脉注射给药时，仍然表现出这种差异提示：这种变化与血浆蛋白含量的节律变化有关(地西泮的血浆蛋白结合率为99％) CASE 1 活动期表观分布容积减少，休息期增大 影响吸收时辰节律性的可能因素 1、血容量和组织器官血流量：活动期增大，休息期减少 2、组织细胞膜的通透性：利多卡因在红细胞中22时最高，4时最低 3、药物理化特性：脂溶性药物在血浆、肺、脑的初始浓度有昼夜节律性变化 4,血浆蛋白结合：泼尼松龙的血浆蛋白结合率在夜间高 5、细胞外液的pH：夜间细胞外液的pH低 1.肝脏酶的活性具有昼夜节律性：肝脏酶活性在2：00高，在14：00低。 肝脏酶活性低时，药物代谢慢，作用维持时间长 肝脏酶活性