新制剂与仿制药品的生物等效性试验设计与要求-顾景凯111121.ppt

SFDA——选择女性健康受试者 特殊作用的药品，则应根据具体情况选择适当受试者。选择健康女性受试者应避免怀孕的可能性 选择女性受试者还应注意：生理周期或避孕药物的影响 * 雌激素 使男性女性化的风险 举例 炔雌醇 Ethinyl Estradiol * SFDA——选择患者作为受试者的情况 如待测药物存在已知的不良反应，可能带来安全性担忧，也可考虑选择患者作为受试者。 * 氯氮平 举例 氯氮平主要用于治疗精神分裂症和躁狂症。健康受试者服用单剂量该药物，严重不良反应发生率为11.8 % ,而患者首次服用该药不良反应发生率仅为0.3 %。 Leponex * 特殊的实验设计 副作用大的药物 举例与解释1——替加氟 经肝作用生成氟脲嘧啶，抗癌作用 患者 多剂量 平行试验 5-Fluorouracil Tegafur * 举例与解释2——格列吡嗪 降血糖 减少给药量 采用更加灵敏的方法，如LC/MS法 Max. 339.7 cps. 1.0 2.0 3.0 0% 20% 40% 60% 80% 100% Rel. Int. (%) 右图：LC/MS法测定格列吡嗪 血药浓度sd01色谱图 * 举例与解释3——吲哚美辛 非甾体抗炎药, 抗炎、解热、镇痛 胃肠道刺激大 与食物同时服用 试验数据更好地指导临床用药 Indomethacin * 解决方案 高变异性药物 高变异性药物 SFDA定义 高变异性药物（Highly variable drug）：当某一药物的个体内变异系数（以AUC 或Cmax 计算的个体内变异系数）大于或等于30%时，称之为高变异药物。 * FDA与高变异性药物相关的规定 对于目前的统计方法,18-24 例可满足大多数药物对样本量的要求，但对某些变异性大的药物可能需要适当增加例数。 而对于某些高变异性药物（Highly Variable Drug），根据具体情况，除采用增加例数的办法外，可采用重复交叉设计,对同一受试者两次接受同一制剂时可能存在的个体内差异进行测定。 * 解决方案——一般的观点 增加样本量 重复交叉设计和多剂量稳态评价 放宽等效性判断的限值 * 手性药物 分别测定对映体？ 还是测定外消旋体？ 手性药物 FDA BA：测定单个对映体 BE：测定外消旋化合物 BE中，只有满足全部以下条件，才能测定单个对映体： 对映体药效学特征不同 对映体药代动力学特征不同 至少有一个对映体为非线性吸收 * 西沙必利等效性试验 1.0 2.0 3.0 Time, min 0.0 1.0e4 2.0e4 3.0e4 4.0e4 5.0e4 6.0e4 Intensity, cps 2.32 西沙必利人体生物等效性试验 西沙必利色谱图 举例 Cisapride (-)-cisapride 的AUC及Cmax是(+)-cisapride的2-3倍 * 治疗窗窄的药物 是否可以放宽等效限度？ 治疗窗窄的药物 SFDA 对于AUC，一般要求90％可信区间在80％－125％范围内。对于治疗窗窄的药物，这个范围可能应适当缩小，而在极少数情况下，如果经临床证实合理的情况下，也可以适当放宽范围。对Cmax 也是如此。 * FDA 地高辛、锂、苯妥英、茶碱、华法林 ——参考 应用额外的试验或对照保证含有治疗窗窄的药物的药品的质量——可交换性，不影响实际应用 除特殊说明外，等效性范围不变 * 地高辛与苯妥英钠 地高辛 治疗心力衰竭 临床监测药物浓度 30例受试者 苯妥英钠 抗癫痫、心率失常、三叉神经痛 FDA：重复交叉设计 举例 Digoxin Phenytoin * 不同成盐形式的同一种组分 的药物——问题与探讨 相同组分的药物 七叶皂苷——钠盐与精氨酸盐 举例 C H 3 C H 3 C H 3 O O O R 1 H 3 C O H O O H O C O O H O H O O O O H O H H O O O H O H H O C H 3 H 3 C C H 2 O H C H 2 O H R 2 R 3 C H 3 C H 3 C H 3 O O O R 1 H 3 C O H O O H O C O O H O H O O O O H O H H O O O H O H H O C H 3 H 3 C C H 2 O H C H 2 O H R 2 R 3 组分 R 1 R 2 R 3 七叶皂苷 A(β - Aescin) C H 3 C H 3 O H 4 ”” 3 ”” 2 ”” 5 ”” 1 ”” C H 3 C H 3 O H 4 ”” 3 ”” 2 ”” 5 ”” 1 ”” - COC