新型整合素αvβ3受体拮抗剂的设计及抗肿瘤活性.doc

新型整合素αvβ3受体 华中科技大学同济医学院药学院，武汉（430030） αvβ3受体拮抗剂的药效团模型，设计αvβ3受体拮抗选择αvβ3受体拮抗活性（IC501.5 nmol?L-1）的四个类型的个化合物为训练集构建整合素αvβ3受体拮抗剂药效团模型。利用MTT法检测化合物对人脐静脉内皮细胞(ECV304)与宫颈癌细胞株(Hela)的抑制作用。最佳药效团含一个芳环中心, 一个疏水中心和两个氢键受体，其相关系数与权重值数系数为：RMS=0.44, Correl=0.90, Weight=1.31, Config=16.26。目标化合物经UV、IR、1H-NMR，13C-NMR等光谱证，对ECV304和Hela的生长均有一定的抑制活性。在浓度为50μmol/L 条件下，对ECV304细胞生长的抑制作用大于50%，对Hela细胞生长的抑制作用大于40%，最高达78%。 整合素αvβ3受体拮抗剂肿瘤血管生成抑制剂[]是一类能破坏或抑制血管生成，有效地阻止肿瘤的生长和转移的药物，整合素[]是一种跨膜糖蛋白，分布于多种肿瘤细胞表面，是介导细胞与细胞、细胞与细胞外基质粘附作用的主要因子。其中αvβ3在肿瘤诱导的血管生成过程中起重要作用[]，近来被认为一种血管新生的标志。 αvβ3受体拮抗剂通过占据受体胞外区的特异性识别位点，阻止受体与内源性配体结合，从而抑制血管内皮细胞的生成以及促进血管内皮细胞的凋亡，有效地阻止肿瘤血管生成，达到有望控制肿瘤的生长和转移的目的[]。αvβ3受体拮抗剂含RGD序列的小分子肽和拟肽化合物模仿RGD三肽结构设计的非肽分子。αIIbβ3、αvβ5和α5β1亦能识别RGD三肽序列，故设计αvβ3拮抗剂时不仅要考虑其对αvβ3受体的拮抗活性，还需注意选择性。 选择已报道的αvβ3受体拮抗剂活性较高的化合物为样本αvβ3受体拮抗剂。，，ECV304和Hela 一、药效团模型 选择30个文献报道的活性较好αvβ3受体拮抗剂IC50值在1.5 nmol?L-1以下作为训练集元素。根据结构不同，将化合物烷基酰胺、哌嗪、哌啶和γ-内酰胺分为的子集等。αvβ3受体拮抗剂优化模型含一个芳环中心, 一个可阴离子化部位（NI），两个疏水作用基，其相关系数与权重值数为：RMS=0., Correl=0.90, Weight=1.17, Config=14.00。可指导αvβ3受体选择性拮抗剂的设计与筛选。 a b 图1药效团模型1及其与化合物B-的叠合图参照整合素αvβ3受体RGD三肽以合成的现实性与合理性为依据，设计了种结构类型的化合物。，最后从中筛选出八个目标化合物(图2)。 II中个别化合物具有一定致突变性外，较安全。 化合物的合成路线图 图. 合成反应路线 (a) 乙酰乙酸乙酯，哌啶，95%乙醇，20℃~50℃；(b) KOH，回流；(c)HCl；(d) 乙酸酐，回流；(e) 3，丙酮，室温；(f) 硫脲，碘，微波辐射；(g) 乙醚，浓氨水；(h) 3，丙酮，回流 熔点由X-5型显微熔点测定仪测定温度未校UV：紫外光谱仪：756PC Spectrum(上海光谱仪器有限公司)IR：Spectrum One傅立叶红外光谱仪测定。 1H-NMR，13C-NMR：均采用Parian Mercury VX-300型核磁共振仪2，4-二乙酰基-3-芳香基戊二酸二乙酯(1a～1d)的合成搅拌下缓慢将4.0ml六氢吡啶滴加到0.1mol芳香醛，26.0ml乙酰乙酸乙酯(0.2mol)，100 ml95%溶液中，滴加完后缓慢升温当反应瓶中出现固体后停止加热，继续搅拌两小时。减压过滤，滤饼用95%洗涤得白色用95%酒精重结晶，得白色针状结晶，即为2，4-二乙酰基-3-芳香基戊二酸二乙酯[](1a~1d)。℃；1b，产率：93.9%，mp.148.2-151.5℃；1c，产率：96.8%，mp.148.7-149.3℃；1d，产率：93.9%，mp.145.7-148.2℃； 3.1.2 2,3-芳香基戊二酸(2a～2d)的合成55℃搅拌条件下，0.05mol 2，4-二乙酰基-3-芳香基戊二酸二乙酯(1a~1d)，分批加入浓度约为50%KOH溶液加完后加热回流半小时后若反应体系为浊液，则加入少量水至反应体系澄清。回流1小时，停止加热冷却至室温后浓盐酸至PH=2，冷却。滤，用水洗滤饼至洗液PH=6后，用蒸馏水重结晶，干燥，得白色晶体，即3-芳香基戊二酸(2a～2d)。℃；2b，产率：85.2%，mp.181.5-182.9℃；2c，产率：89.0%，mp.185.1-187.6℃；2d，产率：85.3%，mp.1