新药研发前药设计.doc

前药设计原理与应用实例 张世平 制药工程 2111107010 摘要 本文主要总结了前药设计的基本原理和在新药发现中的应用，并列举了几个相关的前药设计的应用实例。 关键词：前药设计，应用实例，药理学和药动学 The principle of pro-drug design and Applied Cases ABSTRACT : the basic principles for pro-drug design and their applications in new drug discovery are summarized in the paper, and some relative cases about pro-drug design were listed. Key words : pro-drug design ; applied cases；pharmacology and Pharmacokinetics 1 前药概述 前药是指在口服后经体内化学或酶代谢，能释放出有药效活性的代谢物或原药的化合物。它是将原药与一种载体经化学键连接，形成暂时的化学结合物或覆盖物，从而改变或修饰了原药的理化性质，随后在体内降解成原药而发挥其药效作用[1]。前药设计在克服药物用药障碍、增强化学及代谢稳定性、提高水溶性或脂溶性、增加口服或者局部给药的吸收度、增强血脑屏障渗透性、延长作用时间、提高生物利用度，以及减轻不良反应等应用中，已经成为一种有效策略而广为接受。前药是一类由于结构修饰后分子中的活性基团被封闭了起来而本身没有活性,但在体内可代谢成为具有生物活性的药物。在体内,尤其是作用部位经酶或非酶作用,如水解或氧化还原反应,前药的修饰性基团被除去,恢复成原药而发挥药效。这种利用在体内逐渐转变为有效药物而把有生物活性的原药潜伏化的道理,称之为前药原理[2]。 前体药物的研究不仅可以在新药研发中作为一种解决药物缺陷的手段，同时也是一种“me-too”或“me-better”新药开发模式。即在别人专利药物的基础上，对化学结构加以修饰和改造，研究出自己的专利药物。其实，无论在药物发现还是发展阶段，前药策略都已经成为改善药理活性化合物的物理化学、生物药剂学、药代动力学性质的一种重要工具。 在已经批准的药物中，约5％～7％可以归为前药，而且前药策略在药物发现早期阶段的应用呈上升趋势[3]。由此可见，前药设计原理在新药研发的道路上还是有莫大的潜力的。 2 .前体药物在体内转化为母体药物的三种途径 1．直接在胃肠道内转化为母体药物，以母体药物的形式吸收进入体内。例如前体药物奥沙拉嗪是两个5-氨基水杨酸分子通过伯胺即连接形成的一个二聚体，它能在结肠处被此处特异性的偶氮还原酶降解为两分子的5-氨基水杨酸，发挥局部抗炎作用，从而降低在胃肠道其它各处的副反应[4]； 2．在胃肠内以前体药物的形式被吸收进入血液循环，然后在肝脏或血液中酶的作用下转化为母体药物在全身发挥药效； 3．以前体药物的形式进入血液循环，然后通过血液循环到达靶器官，靶组织或者靶细胞，然后在该处特异性酶的作用下转化为母体药物发挥药效。例如已知肾脏组织具有较高活性的谷氨酸转移酶和芳香氨基酸脱羧酶，利用这些生化特性使左旋多巴被谷氨酸酰化，谷氨酰左旋多巴可特异性地在肾脏裂解去谷氨酸并脱羧，产生多巴胺，从而选择性地扩张肾脏血管[5]。 3.前药策略的应用[3,7] （1）提高药物的吸收度：导致一个潜力药物的口服吸收度不好的原因有很多，包括水溶性差、渗透能力低、是P糖蛋白的底物、在肝脏代谢过于迅速等等。常用的提高口服药物吸收度的前药策略，包括提高药物的水溶性、脂溶性以及利用载体介导的吸收。 提高药物的水溶性。将药物制成磷酸酯/ 盐的形式可以提高很多水溶性较差的药物的口服生物利用度，尤其适合需要大剂量服用但其吸收又受溶出度限制的候选药物。几乎所有的磷酸酯类前药都是利用小肠细胞表面的内源性碱性磷酸酯酶水解快速释放原药，从而导致了系统循环中的前药浓度较低。 提高药物的脂溶性。某些药物分子含有极性或者可电离的基团，这势必会影响到其口服生物利用度。此时可以利用前药策略对这些基团进行修饰增加药物的脂溶性，从而提高膜穿透能力以及口服吸收度。 载体介导的吸收。一类前药是以特殊的膜转运体为靶点，其设计原理是在原药上接上特定结构的基团，使其能够被小肠上皮组织上的内源性转运体识。 （2）靶向给药：给药的最终极目的就是能够做到靶向性，前药策略就可以做到。靶向选择性主要是通过4 种途径实现的：在器官内的被动富集；转运体介导给药；酶的选择性代谢激活；抗原靶向作用。 中枢神经系统靶向给药。在临床上由于血脑屏障(BBB)的存在使得中枢神经系统（CNS ）给药变得十分困难，但是通过了解血脑屏障的转运机制以及酶活性，可以实现C