NAMPT与动脉粥样硬化性相关疾病的研究进展.docVIP

NAMPT与动脉粥样硬化性相关疾病的研究进展 　　摘要：内脂素（visfatin）/前B细胞集落增强因子（PBEF）/烟酰胺核糖基转移酶（NAMPT）作为一个新的脂肪因子具有多种生物学活性，并广泛表达于各种组织和细胞。其在炎症疾病、糖尿病、肥胖、高血压、冠心病等疾病中的发生和发展中发挥着重要作用。NAMPT与动脉粥样硬化相关疾病的关系现已成为研究热点，且可能为动脉粥样硬化性相关疾病的防治提供了新的思路和靶点。 　　关键词：烟酰胺核糖基转移酶，动脉粥样硬化，心血管 　　动脉粥样硬化是危害人类健康的常见病。研究认为它是由脂质代谢异常、血液凝固失调及与遗传、环境等基础因素有关的血管慢性炎症共同造成的疾病。 　　1 NAMPT 　　NAMPT的发现和结构特点：Sama[1]等从有活性的外周血淋巴细胞中分离出一个与B淋巴细胞成熟有关的因子，故命为前B细胞克隆增强因子（pre-B cell colony enhancing factor，PBEF）。之后，该蛋白又被鉴定为细胞内的蛋白，在细胞内是NAD+生物合成中的限速酶，故命为尼克酰胺磷酸核糖转移酶（nicotinamide phosphoribosyltransferase，NAMPT）。随后Fukuhara[2]等用PCR技术发现了一个内脏脂肪特异性高表达的mRNA，因此将其命名为内脏脂泌（NAMPT），序列鉴定表明PBEF、NAMPT及NAMPT是同一种蛋白。人类NAMPT基因位于7号染色体的q22.17和q31.33之间，全长34.7kb，由473个氨基酸的蛋白组成，相对分子量为52KD。NAMPT基因的5′端包含2个片段，近端富含GC，长1.4kb，含有几个转录起始位点，缺乏TATA盒和CAAT盒；远端富含AT，长约1.6kb，含有TATA、CAAT盒及起始密码子，Ognjanovic等推测其可以作为远端启动子[3]，3′末端转录区域的腺嘌呤/胸腺嘧啶占69%，富含TATT序列，该序列是细胞因子的独特特征[4]。NAMPT有3个mRNA转录产物，分别长为2.0kb、2.4kb和4.0kb，其中2.4kb转录产物含量最丰富。信号序列是引导蛋白质定向转移出细胞的信号肽，而NAMPT缺乏这种信号肽片段[5]，有研究认为NAMPT来源于细胞死亡裂解的产物，而不是通过分泌产生的[6]。但是，多数学者认为NAMPT具有细胞因子的独特特征，因此仍认为NAMPT是一种分泌蛋白。NAMPT的氨基酸序列在各种生物间具有高度同源性[7]。在细菌、无脊柱动物、果蝇、两栖类、鸟类和哺乳动物中均有发现。免疫荧光杂交法显示：NAMPT除在脂肪组织和脂肪细胞表达外，还广泛存在于骨髓细胞、肝脏和肌细胞、巨噬细胞、胸腺、胰腺、大脑、前列腺、肾脏、心脏和肺等多处组织和细胞中[3]。 　　2 NAMPT的生物学功能 　　在丙氨酸氨基转移酶（AKT）信号转导通路中，Fukuhara等[2]研究表明NAMPT具有类胰岛素作用，能够与胰岛素受体（IR）结合，但结合位点不同，进而激活磷脂酰肌醇激酶通路，引起AKT和促分裂原活化蛋白激酶（MAPK）磷酸化发挥降糖等作用。但Revollo等[8]发现采用Fukuhara的实验条件未发现NAMPT激活IR下游的AKT通路。然而也有学者认为在成骨细胞和系膜细胞中IR磷酸化激活下游的AKT通路参与了NAMPT调节糖代谢[9]。 　　在血管生成方面：Kim等通过体内研究发现NAMPT通过激活促细胞分裂胞外信号调节激酶（ERK1/2）促进血管生成。此外，NAMPT也能增加血管内皮生长因子及其受体2促进血管内皮细胞生成。其他报道发现了NAMPT通过NF-kB通路激活细胞粘附因子1（ICAM1）和血管细胞粘附分子（VCAM）的基因启动，增加了细胞粘附因子1（ICAM1）和血管细胞粘附分子水平（VCAM）的水平，进而防止内皮细胞凋亡。也文献报道NAMPT增加了内皮细胞的NF-kB活性，引起氧自由基产生。 　　在细胞凋亡方面：Ognjanovic等研究发现NAMPT贵羊膜细胞和成纤维细胞抗凋亡作用。文献报道称NAMPT能抑制败血症患者巨噬细胞中半胱天冬酶3和8活性，阻碍细胞凋亡。Li等研究报道了胞外的NAMPT通过升高IL-6激活STAT3磷酸化能够减弱应激引起的巨噬细胞凋亡。学者们认为这些是不依赖IR和Nampt酶活性通过自分泌或旁分泌发挥作用的。 　　3 NAMPT与动脉粥样硬化性相关疾病 　　3.1 NAMPT与冠心病 研究发现在颈动脉粥样硬化病变的患者血浆中NAMPT水平是增加的，进一步的免疫组化方法表明患者的颈动脉斑块中NAMPT基因也是高表达的，且该蛋白主要表达在富含脂质的巨噬细胞中。有研究发现氧化型低密度脂蛋白和TNF-α能诱导单核细胞高表达NAMPT，