依折麦布联合他汀降脂治疗及临床研究进展.doc

依折麦布联合他汀降脂治疗及临床研究进展 　　摘要：低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平与动脉粥样硬化有密切关系。虽然临床研究表明强化他汀治疗在降低LDL-C水平和对临床终点事件的影响都优于常规他汀治疗，但由于降脂幅度以及药物的肝毒性和肌毒性的问题，使得强化他汀降脂难以完成。依折麦布是一种新型降LDL-C药物，其作用机制是选择性抑制肠胆固醇吸收。其联合他汀类药物降脂效能已被明确证实，但其对心血管事件的作用尚不明确。现对依折麦布有效性及安全性的临床研究进展做一系统评述。 　　关键词：依折麦布；他汀类药物；低密度脂蛋白；动脉粥样硬化；降脂治疗 　　随着社会的发展，心脑血管疾病的发生率和病死率在逐年增加。动脉粥样硬化是引起心血管事件的主要因素之一，而其形成与血脂异常有关，合理的调脂成为预防动脉粥样硬化和心血管事件的第一步。 　　虽然目前他汀类药物（statins）由于具有降低胆固醇的作用而被广泛应用于治疗心脑血管疾病。但研究表明他汀类药物具有一定副作用，如可能对肝肾造成损伤并产生肌肉疼痛等症状，因此，曾有研究者建议心血管患病风险不高的患者应该慎用此药。但近年的临床实践发现许多患者在利用常规剂量的他汀治疗后并未达到预期效果，胆固醇水平仍不能达标[1]，而就算加倍药物剂量进行治疗其治疗效果也就是胆固醇降低量也只增加6%左右，但副作用如肝毒性等却大幅增加，因此有部分患者并不能承受大剂量的他汀治疗。他汀类药物各品种之间在降胆固醇作用上略有差别但在常规剂量下各种他汀使低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）降低的幅度均为30%～40%，因此，当药物剂量不变时通过更换品种来实现显著改善治疗效果的设想已不太现实。因此，新的降脂方案成为临床的迫切需求。 　　1依折麦布的作用机制 　　依折麦布是一类胆固醇抑制吸收剂，可以抑制膳食和胆汁中胆固醇的吸收，可用于治疗高胆固醇血症等[2]。血浆中的胆固醇有2个来源：一条途径是通过肠道吸收膳食和胆汁中的胆固醇；另一条是有肝脏和外周组织合成。依折麦布降低胆固醇的主要机制是其附着于小肠绒毛刷状缘从而抑制小肠对胆固醇的吸收，进一步减少了胆固醇向肝脏中转运从而降低了肝脏中胆固醇的储存量。 　　2依折麦布与他汀类药物联合的降脂作用 　　基于依折麦布和他汀类药物不同的降脂原理（他汀类药物减少肝脏合成胆固醇，依折麦布通过减少胆固醇的吸收来降脂）推测两者合用的降脂水平应优于两种药物单独使用。基于以上理论基础，近年来许多学者将精力放在研究依折麦布与他汀类药物联合使用在提高降低效果方面的作用。现将依折麦布与他汀类药物（不同种类，不同剂量）联合使用的降脂效能总结如下，见表1[3-6]。 　　通过表1可见：当依折麦布与不同种类的他汀类药物连用时对TC、LDL-C、TG水平的降低作用均优于单独使用他汀类药物，并能进一步提高HDL-C的水平且不增加不良反应的发生率。 　　有效减低LDL-C水平可以延缓甚至逆转动脉粥样斑块的发展，而依折麦布与常规剂量的他汀类药物联合使用有强大的降LDL-C作用，因此，其对动脉粥样硬化和心血管终点事件的作用的验证是接下来临床所需。 　　3对于动脉粥样硬化斑块及心血管终点事件的作用 　　ENHANCE[7]将单独使用他汀和他汀与依折麦布联合作用对劲动脉内-中膜厚度（cIMT）值的影响做了比较以证明依折麦布在延缓动脉粥样硬化中的作用。但并未得到预期结果，研究发现：联合用药组与单独用药组相比，血浆中LDL-C的水平下降幅度更大但两组之间cIMT变化值无统计学差异。出现此类结果的可能原因是该实验入选患者的clMT基线水平均较低，在此基础上，使得依折麦布进一步缩小斑块的效应相对不明显。另有研究表明[8-9]：当患者cIMT基线水平较高时，无论是他汀的单独使用还是联合依折麦布共同作用，都可在降低LDL-C水平的基础上降低cIMT值和稳定动脉粥样硬化斑块。而药物降脂的作用的恰巧在于稳定斑块，这对于减少心脑血管终点事件的发生具有非常重要的作用。 　　SEAS研究[10]结果显示：他汀与依折麦布联合降脂治疗并不能延缓主动脉瓣狭窄进程，它的入组患者为1873例。SHASRP研究[11]是第一个大规模（入组患者为9270例）研究在慢性肾病患者中，其研究了通过降脂治疗是否可以预防心血管事件的临床实验。研究显示：10 mg依折麦布+20 mg辛伐他汀不仅可以显著降低LDL-C水平，且使得主要动脉粥样硬化终点事件（非出血性中风、心肌梗死、心源性死亡等）的发生比率较单独用药组降低了17%。此项研究首次证明了辛伐他汀与依折麦布可降低难以耐受较大剂量他汀的各期慢性肾病患者其动脉粥样硬化事件的风险。 　　4结论 　　大部份患者单独使用他汀类药物不