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抗体偶联药物新星kadcyla 　　摘 要：罗氏公司的必威体育精装版抗癌药物Trastuzumab-DM1（T-DM1）已经在2013年上半年被美国FDA批准上市，商标名为Kadcyla，主要用于治疗HER2受体阳性的乳腺癌转移和晚期病人，该药物已经进行了多起I期和II期和III期临床试验，凭借着良好的实验数据，最终获得了FDA的上市批准。本文对T-DM（商品名Kadcyla）的开发过程，结构特性，以及已有报道的临床前及临床研究的数据做一综述。 　　关键词：t-dm；乳腺癌；抗癌药物 　　T-dm1最初是由ImmunoGen.Inc公司（ImmunoGen后被罗氏收购）开发的由治疗型单抗曲拓珠（Trastuzumab）与细胞毒性药物美登素（Mantansine）偶联而成[1]。Trastuzumab又名Herceptin，是目前针对HER2表达阳性的乳腺癌使用的一线单抗药物，研究表明其可以直接或间接地抑制肿瘤的生长，其中间接机制包括抗体依赖的细胞毒作用（ADCC）和补体依赖的细胞毒作用（CDC），直接机制是通过与ErbB2受体结合改变了受体在细胞中的表达和受体二聚化形式，进而改变ErbB家族受体的活化和信号转导，最终改变相关基因表达，抑制肿瘤细胞生长，而美登素（Mantansine）是一种存在于卫矛科美登木属及其亲缘植物中的生物碱，其最早在1972年由S.M库普钱[2]发现。美登素的细胞毒性作用机理类似于长春碱类化合物，主要通过与微管蛋白相互作用，从而抑制微管蛋白装配成微管，阻断细胞的有丝分裂而产生作用。在最初被发现后，也就是上世纪70年代末期，针对其特殊的作用机理，在美国进行了多次的其作为抗癌药物的临床试验，但试验结果表明患者并没有获得预期的疗效，并且参加试验的药物对患者产生了骨髓毒性，考虑到这些因素，关于美登素临床使用的试验都中止了，直到大概20年后，ImmunoGen才提出了了人工合成的源于美登素类的药物与靶向抗体结合后能够产生强于现有抗体药物疗效的报道[3]。从此这种以肿瘤特殊受体为靶点的“生物导弹”型的抗癌药物成为研究的热点。 　　1 T-dm1分子的结构及相关特性 　　T-dm1分子是ImmunoGen公司将Trastuzumab和DM通过不同方式连接一起而合成的新的抗体偶联药物的抗肿瘤药物。Lewis Phillips，Guangmin Li等针对不同连接形式的T-DM1设计了相关的试验，进行了体外和体内的活性，以及药物代谢动力学和毒理学方面的研究，结果体外实验表明T-mcc-dm1能够明显的抑制体外培养的正常细胞及肿瘤细胞的增殖，体内实验T-mcc-dm1能够明显减小裸鼠乳腺癌肿瘤模型中肿瘤的尺寸，血液学研究显示血液中残留的T-mcc-dm1产生的毒性与DM1分子和其他连接方式的T-DM1相比可忽略不计，对于体外培养肿瘤细胞体外实验的研究还表明T-mcc-dm1对于Trastuzumab耐受的细胞系有明显的抑制作用，最终得出结论T-mcc-dm1是最佳选择。Howard a.Burris， Jay Tibbitts等人还提到T-mcc-dm1是通过两步反应合成，首先T的Lysine残基和一种特殊的双功能化合物N-succinimidyl 4-（N-maleimidomethyl） cyclohexane-1-carboxylate （SMCC）连接成T-mcc，然后与DM1连接合成T-mcc-dm1。T-mcc-dm1保留了T相应的抗肿瘤效应，当T-mcc-dm1被肿瘤细胞内吞后，即可释放出DM1从而摧毁肿瘤细胞。 　　2 T-dm1临床前及临床研究情况 　　2.1 临床前研究 　　T.Junttila等人在2008年和2010年分别撰文，在2008年的文章中验证了T-dm1与HER2的特异结合能力相仿（KD（t）/KD（t-dm1），0.14nmol/0.17nmol），ADCC方面与T相比为48%/57%，同时T-dm1没有影响T在抑制HER2脱落和下调AKT信号通路活性的效果，此外T-dm1能够对T和lapatinib非敏感性的肿瘤抑制模型产生效应，特别是与docetaxel联合使用能增强对T非敏感性肿瘤抑制模型的抑制作用，而后在2010文章中有认为T-dm1保留了T的所有抗肿瘤机理的同时还试验分析T-dm1 在对于lapatinib产生耐受的细胞系和移植肿瘤模型上的活性。K.parsons，C.Fields等报道了用T-dm1联合gemcitabine或docetaxel在对平行的体外肿瘤细胞增殖和移植肿瘤模型的抑制作用，结果显示T-dm1与docetaxel联合使用有加成的效果，而与gemcitabine联合使用则产生了拮抗的效应。 　　Tab1 T-dm1与T在体外培养的细胞中的杀伤