2型糖尿病核心治疗药物.doc

2型糖尿病的核心药物 “对双胍类化合物降糖效果的研究，为今后发现更多其他口服降糖药奠定了基础”——1927年乔斯林（Joslin）对双胍类药物的预言如今变为现实，二甲双胍已成为2型糖尿病的一线治疗药物，世界上绝大多数的糖尿病治疗指南都将其列为首选用药。二甲双胍不仅被认为是降糖药，而且具有潜在的心血管保护作用，预防和延缓2型糖尿病进展的作用也备受关注。在新药的研发过程中，二甲双胍也常被视为基线药物，用于评价新药的疗效。 二甲双胍的历史 20世纪20年代，法国科学家发现了一种植物的活性成分——山羊豆素，这是一种胍类生物碱，之后多种胍类衍生物被相继合成。双胍类作为治疗糖尿病的药物在20世纪50年代后期推出，主要为苯乙双胍和二甲双胍。1957年二甲双胍在法国正式上市，尽管此前胰岛素已被应用30余年，磺脲类药物也在稍早上市并被较为广泛地使用，但由于双胍类药物良好的治疗作用，其销量不断增长。 其后不久，与双胍类药物治疗相关的乳酸酸中毒开始受到关注，1968年，美国大学糖尿病研究（UGDP）报告苯乙双胍增加心血管疾病的病死率，双胍类药物的使用受挫。20世纪70年代，苯乙双胍先后从美国和欧洲市场退出，虽然二甲双胍很少导致乳酸酸中毒，并仍继续被使用，但也受到严重影响，英国前瞻性糖尿病研究（UKPDS）结束时，患者的二甲双胍使用率均仅为10％。 美国直到1995年才批准二甲双胍上市。1998年，UKPDS结果证实，二甲双胍不仅是唯一可降低大血管并发症的降糖药，还能降低糖尿病并发症发生率及患者的病死率，由此拉开二甲双胍走向一线药物的序幕。 随后，二甲双胍相关研究不断开展和深入。2002年，糖尿病预防计划（DPP）证实，二甲双胍能预防糖耐量受损向糖尿病的转化。2005年，国际糖尿病联盟（IDF）指南进一步明确，二甲双胍是2型糖尿病药物治疗的基础。 从2006年至2009年的美国糖尿病学会和欧洲糖尿病研究学会（ADA/EASD）共识始终建议，新确诊的2型糖尿病患者应当在进行生活方式干预的同时应用二甲双胍，并且贯穿治疗全程。至此，二甲双胍完成了从化学成分到一线治疗药物的演变。 二甲双胍的作用机制 二甲双胍主要的降血糖机制是改善肝脏和肌肉的胰岛素抵抗，对脂肪组织也有一定作用。在肝脏，二甲双胍主要减少肝糖元输出，还可抑制肝糖元异生和分解，从而降低空腹血糖、空腹胰岛素水平。二甲双胍还可促进肌细胞葡萄糖无氧酵解，增加肌肉等外周组织对葡萄糖的摄取，抑制脂肪分解，降低游离脂肪酸水平，从而增强组织对胰岛素的敏感性。 分子水平的研究提示，二甲双胍可抑制线粒体呼吸链，增加胰岛素受体酪氨酸激酶活性，激活单磷酸腺苷（AMP）蛋白激酶等，增加细胞膜流动性。 另有研究表明，二甲双胍能增加胰高血糖素样多肽-1（GLP-1）的分泌，GLP-1可促进2型糖尿病患者葡萄糖介导的胰岛素分泌，抑制胰高血糖素分泌，促进肝糖原合成和降低肝糖输出，改善β细胞功能，缓解高胰岛素血症。二甲双胍还可抑制GLP-1降解酶——二肽基肽酶4（DPP-4）的活性，延长GLP-1的作用时间。 二甲双胍的抗高血糖效果 多项研究均证实了二甲双胍在2型糖尿病患者中的降糖效果，并且其作用贯穿于治疗全程。系统综述和随机对照研究表明，与安慰剂相比，二甲双胍可降低HbA1c 1%~2%。1995年的美国注册临床研究显示，二甲双胍控制高血糖存在剂量效应，与其他药物的联合治疗研究也显示，与任一其他降糖药联合应用，均可增加降糖疗效，这为其成为2型糖尿病的首要治疗药物奠定了坚实的基础。 二甲双胍对并发症的影响 有充分的证据表明，二甲双胍可降低2型糖尿病患者心血管并发症，这也正是其有效降糖作用外最大的优势所在。 里程碑研究UKPDS首次展现了二甲双胍的心血管保护作用。该项研究对于1704例超重或肥胖患者，除按照饮食治疗组、磺脲类药物或胰岛素强化治疗组进行随机治疗外，还有342例患者被随机分配使用二甲双胍治疗。结果发现，二甲双胍与磺脲类药物及胰岛素治疗的降糖效力相当，但接受二甲双胍强化治疗的患者糖尿病相关死亡率降低了42%（P=0.017），全因死亡率风险降低35％（P=0.011），任何糖尿病相关终点事件危险降低32％（P=0.0023），心肌梗死风险更降低了39%（P=0.01），由此证实了二甲双胍具有血糖控制之外的心血管保护作用。而磺脲类和胰岛素强化治疗与单纯饮食治疗组比则无显著差异。 UKPDS的10年随访研究又证实，二甲双胍治疗显示出的心血管保护作用具有后续效应。在二甲双胍组，任何与糖尿病相关的终点事件减少21％（P=0.01），心肌梗死发生率降低33％（P=0.005），全因死亡率降低27％（P=0.002）。 曲尼司特预防再狭窄及其转归（PRESTO）试验是一项在11484例经皮冠状动脉介入治疗的冠心病患者中进行的研究。对该