酪氨酸激酶小分子抑制剂及其抗瘤作用研究进展.doc

酪氨酸激酶小分子抑制剂抗瘤作用研究进展与肿瘤相关的酪氨酸激酶主要有位于细胞膜的受体酪氨酸激酶和位于胞浆的非受体酪氨酸激酶，酪氨酸激酶的过度激活与肿瘤发生、发展、预后与转归密切相关。过度激活，导致其下游信号途径的激活，最终导致细胞的转化、增殖和抵抗细胞凋亡、促进细胞生存。，致力于酪氨酸激酶抑制剂尤其是从特异性酪氨酸激酶抑制剂角度来研究新的抗肿瘤药物，并且已取得了巨大的突破，如针对Bcr-Abl的Gleevec、针对EGFR受体酪氨酸激酶Iressa，已被美国FDA批准分别用于慢性粒细胞性白血病和晚期非小细胞肺癌的治疗，效果显著。另外还有许多小分子抑制剂正在临床试验中，在HER2/neu和VEGFR受体酪氨酸激酶小分子抑制剂方面进行一些研究，取得一些有意义的结果。118种酪氨酸激酶抑制剂的独特集合，可用于高通量筛选和高内涵筛选?? 通过前期临床研究和临床实验，生物活性和安全性得到验证?? 其中一些抑制剂已经得到FDA批准?? 作用于酪氨酸激酶，如EGFR，VEGFR，SRC，c-Met和JAK?? 结构多样，药效显著，可渗透细胞?? 具有充分详细的结构说明，IC50值，及客户反馈资料?? NMR和HPLC技术保证产品高纯度酪氨酸激酶过度激活，从而导致其下游信号的激活，这在肿瘤的发生、发展、转移、治疗和转归等中起着重要的作用。因此，针对其信号转导途径寻找新的抗肿瘤药物具有重要意义。目前，针对Bcr-Abl的STI571、EGFR的ZD1839已被美国FDA批准在临床应用，分别用于治疗慢性粒细胞性白血病和非小细胞肺癌。从而使得科学工作者对研究针对肿瘤特异性癌基因的药物研究更具信心，并已有许多药物在临床试验阶段，如针对VEGFR的SU666，PTK787等。从目前的结果来看，这些抑制剂可能还不能将肿瘤完成治愈，但这些抑制剂与常规化疗相结合，会明显地提高肿瘤的治疗效果。因此，无论如何，这些针对肿瘤特异性基因改变的药物是消除肿瘤而又无系统毒性的希望。关键词：酪氨酸激酶； 抗肿瘤药物； 信号 新药 研发企业 靶点 主要适应症 状态 克唑替尼 Pfizer ALK/c-Met抑制剂 ALK阳性NSCLC 2011年上市 Certinib Novartis ALK抑制剂 ALK阳性NSCLC 2014年上市 Alectinib Chugai Pharma/Roche ALK抑制剂 ALK阳性NSCLC 2014年上市 AP26113 Ariad Pharma ALK抑制剂 ALK阳性NSCLC PhaseⅡ ASP3026 Pfizer ALK抑制剂 肿瘤 PhaseⅠ 另外还收集了肿瘤信号网络中的两条热门的相关的信号通路PI3K/Akt/mTOR、Raf/MEK/ERK，介绍如下： PI3K/Akt/mTOR抑制剂 PI3K中文名为磷脂酰肌醇3-激酶，其主要功能是催化PIP2转化为PIP3，从而激活下游信号Akt/mTOR，而PTEN的功能与PI3K相反，它催化PIP3转化为PIP2。PI3K有I、II、III三大类8个亚型，肿瘤中最重要的是I类四个亚型，即PI3Kα、PI3Kβ、PI3Kγ、PI3Kδ，都是由催化亚基（p110α、p110β、p110γ、p110δ）与调节亚基（p85）构成的杂聚体。 针对PI3K/AKT/mTOR 信号通路的药物包括Pan-PI3K抑制剂、选择性PI3K抑制剂、雷帕霉素类似物、mTOR活性位点抑制剂、PI3K/mTOR双靶点抑制剂、Akt抑制剂。已上市的有雷帕霉素类似物temsirolimus、everolimus和选择性PI3Kδ抑制剂idelalisib。国内自主研发的PI3K 抑制剂有江苏恒瑞的乌咪德吉（PI3K/mTOR双靶点抑制剂）、广州必贝特的BEBT-908（PI3K/HDAC双靶点抑制剂）。 新药 研发企业 靶点 主要适应症 状态 Tesirolimus Pfizer mTOR抑制剂 肾癌 2007年上市 Everolimus Novartis mTOR抑制剂 肾癌、乳腺癌 2009年上市 Idelaisib Gilead Sciences PI3Kδ抑制剂 CLL、SLL、NHL 2014年上市 Duvelisib Infinty/AbbVie PI3Kδ/γ抑制剂 CLL、NHL PhaseⅢ Ridaforolimus Merck mTOR抑制剂 实体瘤 PhaseⅢ Pictilisib Genentech PI3K抑制剂 乳腺癌、NSCLC PhaseⅡ Buparlisib Novartis PI3K抑制剂 乳腺癌 PhaseⅡ BYL719 Novartis PI3Kα抑制剂 实体瘤 PhaseⅡ Dactolisib Novartis