文献翻译-13301050316-杨婧艺.docx

原文：A Genotype-First Approach to Defining the Subtypes of a Complex DiseaseCell./science/journal156/5Volume 156, Issue 5,27 February 2014,Pages 872–877.基因优先途径以确定复杂遗传疾病的亚型前言医学遗传学通常意味着对患者表型的详细描述及随后进行的基因分型，以期发现该表征所对应的基因或突变。在这里，我们提出，针对与孤独症等复杂疾病相关的遗传变异所进行的系统研究正不断取得进展，而目前研究阶段下，使用逆向策略对多种不同基因的致病效果进行编配，以确定特定基因型是否表现为临床上可识别的特定表型，或许卓有成效。这种针对复杂疾病所进行的“基因优先”的诊断方式的实现，必须要研究人员、临床医生、患者家庭等所构成的高度集成大规模网络的发展，以及向不同患者亚群所作的改进疗法的保证。正文复杂疾病的遗传研究历来是困难的，研究者们所遭遇的多数是有限的成功，甚而在病人护理方面更少的治疗进展。不像孟德尔疾病，复杂疾病被定义为并非由单一基因突变决定表型，而是在多个独立的基因事件影响下，受环境因素显著调控而产生的表型。复杂的遗传疾病的性质，使病人护理困难，因为对临床医生而言，任何两个两个病人具有的基因突变都几乎不可能完全相同，因此，他们也具有完全不同的潜在遗传病因。经典的方法复杂疾病研究方法已经确定了患者相似的表型，并试图通过关联研究的方法找出这类相似表型所对应的共同致病突变。虽然在过去的10年中，已经有大量的基因位点被研究公布，但在大多数情况下，许多复杂疾病的遗传度仍然没有得到解决（Manolio等人，2009）。针对复杂的神经认知与神经行为疾病的成功案例则更为数目稀少，但为了探明遗传风险中的一小部分而所使用的全基因组关联研究（GWAS）方法，则需要数目庞大的患者群体（McCarroll和海曼， 2013）。复杂的神经发育障碍，如孤独症，精神分裂症，双相性精神障碍，智力障碍（ID）和发育延迟（DD），需要更优秀的方法来匹配基因型与表型。在这篇文章中，我们专注于自闭症谱系障碍（ASD）——一种高度复杂的神经发育疾病，包含各种表型以及巨大的病人基数——并提出一种以基因为中心的方法，从基因型入手，针对子类型自闭症简历一个精简的研究模型（舒尔茨和麦克马洪，2004年）。最近的外显子研究中产生的数据爆炸（Iossifov等人，2012年，尼尔等人，2012年，ORoak等，2012b和桑德斯等人，2012）以及先前对大型拷贝数变异所进行的研究（CNVs）（德Vries等人，2005，Sebat等人，2007和Sharp等，2006），都强调了零星截断突变对ASD的重要性，揭示了患者中的遗传异质性达到一个令人惊讶的水平。据这些数据估计，大于500个独立的基因位点都可能与在ASD病因相关，从而推测出一个零星的编码蛋白质基因突变的模型。而有趣的是，二十多年以前，Percy声称，根据他的观察，相当一部分患有脆性X综合征、Rett综合征以及结节性硬化综合征的个体都具有自闭症特征（珀西等，1990），因此他推测一种“依赖于潜在病因的多类型自闭综合征”可能存在。而在检测由共同突变基因控制的自闭症小亚群方面，传统的遗传学方法则完全是动力不足，新一代测序技术的出现，使人们有可能开始对ASD的基因亚型进行系统分类，并进一步研究这些基因亚型是否决定了ASD的不同临床表型。这篇文章的目的在于，我们将定义一个“基因亚型”，将其作为一个对患者造成过量负担的回复突变，并与控制组对照。这与造成以常见途径联系在一起的一组基因亚型的“分子亚型”是有区别的。（共表达，蛋白 - 蛋白相互作用网络等）（ORoak等人，2012b）。我们认为，由自闭症所例证的基因遗传的极端异质性，表明复杂神经系统疾病的遗传学研究方法需要转向。我们建议大力发展从基因层面上检测疾病亚型的技术，并应用于可实现临床回访的病人群体，而不是作为减少基因遗传异质性的第一步去全面详尽地研究疾病表型。我们从自闭症的角度大致提出概述遗传亚型的三个理论步骤：（1）待测基因的发现和致病性确定，（2）丰富的临床表型，和（3）遗传背景效应的解决方法（图1）。有一些识别ASD基因亚型的替代方法，包括通过对现有的行为数据集进行建模或对临床记录的分析，以导出ASD患者群体。（Bitsika等人，2008，多希-萨斯等人，2014和萨科等人，2012），而这将继续促进亚型鉴定。然而，我们现在已经能够识别同一个基因罕见的破坏性回复突变，这项技术已经发展到从统计学意义上识别ASD患者的程度（ORoak等，2012A），并且这仅仅是个开始。随着该方法对越来越多的患者进行分析，我们将开始识别ASD遗传亚型的