第三章 酰化反应 1.ppt

第三章 酰化反应 Acylation Reaction 概 述 1 定义：在有机分子中的碳，氧，氮，硫等原子上引入酰基的反应 第一节 酰化反应的机理 第二节 氧原子上的酰化反应 醇的O-酰化反应 酚的O-酰化反应 醇、酚羟基的保护 一、醇的O-酰化反应 1. 羧酸为酰化剂 （1）反应通式 三、醇、酚羟基的保护 甲酰化 乙酰化 ?-卤代乙酰化 ?-烷氧基乙酰化 取代苯甲酰化 烷氧羰基化 其他酰化保护法 (i) 羧酸硫醇酯（气味难闻，有毒性） 金属离子Hg2+、Ag+、Cu+、Cu2+等对反应有催化作用 (ii) 羧酸吡啶酯 (iii) 羧酸三硝基苯酯（ 一锅煮合成法 ） (iv) 其他活性酯 羧酸异丙烯酯 羧酸二甲硫基烯醇酯 1-羟基苯并三唑（HOBt）的羧酸酯 羧酸异丙烯酯: 适用于立体阻碍大的羧酸！ 羧酸二甲硫基烯醇酯: 酚、醇选择性酯化 1-羟基苯并三唑（HOBt）的羧酸酯: 例：局麻药丁卡因的合成 例：抗胆碱药溴美喷酯（宁胃适）的合成 3. 酸酐为酰化剂 （1）反应通式 （2）反应机理 （3）影响因素 A 酸酐结构的影响 羰基的α位连有吸电子基团时，活性增强 B 催化剂的影响 （i）酸催化：硫酸、对甲苯磺酸（质子酸）；BF3、ZnCl2、AlCl3（Lewis 酸） 一般用于立体位阻较大的醇的酰化 （ii）碱催化：常用吡啶(Py)、对二甲氨基吡啶(DMAP)、4-吡咯烷基吡啶(PPY)、三乙胺(TEA)及醋酸钠(CH3COONa)等。 4-吡咯烷基吡啶对酸酐催化能力强，在有位阻的醇的酰化中均取得较好效果。 （iii）三氟甲磺酸盐：Sc(CF3SO3)3 、 Cu(CF3SO3)2 、 Bi(CF3SO3)3 D 反应温度的影响 通常在低温下将酰化剂滴加入反应体系中，然后缓慢升温至室温，或加热回流 ? 作为催化剂的吡啶、三乙胺也可作为溶剂 ? 其他溶剂：水、二氯甲烷、氯仿、石油醚、乙腈、乙酸乙酯、苯、甲苯等 C 反应溶剂的影响 ? 采用乙酸酐、丙酸酐等简单酸酐为酰化剂时，通常以酸酐本身作为溶剂 （4）应用特点 A 单一酸酐为酰化剂的酰化反应 ?酸酐多用于反应困难或位阻较大的醇羟基的酰化 ?单一酸酐种类较少，限制了该方法的应用 BF3.Et2O催化选择性酰化醇羟基！ 大位阻醇的酰化！ B 混合酸酐为酰化剂的酰化反应 （i）羧酸-三氟乙酸混合酸酐 适用于立体位阻较大的羧酸的酯化，对某些酸敏物质不宜采用此法！ （ii）羧酸-磺酸混合酸酐 适用于对酸敏感的醇，多用于大位阻的酯及酰胺的制备！ （iii）羧酸-磷酸混合酸酐（一锅煮合成法，条件温和） （iv）羧酸-多取代苯甲酸混合酸酐 羧酸与氯代甲酸酯（ClCOOR)、光气(ClCOCl)、草酰氯(COCl)2、氧氯化磷(POCl3)等可形成混合酐，从而提高酰化能力，用于结构复杂的酯化反应。 （iv）其他混合酸酐 4. 酰氯为酰化剂 （1）反应通式 （2）反应机理 （3）影响因素 A 酰氯结构的影响 ? 脂肪族酰氯 芳酰氯 ? 羰基的α位连有吸电子基团时，活性增强 ? 芳酰氯邻位有取代基时，活性降低 B 催化剂的影响 ? 有机碱：吡啶、三乙胺、N，N-二甲基苯胺、N，N-二甲基吡啶 ? 无机碱：NaOH、KOH、Na2CO3、K2CO3 ? 采用吡啶类碱不仅可以中和反应生成的HCl，还有催化作用，增强活性 D 温度的影响 通常在低温下将酰氯滴加入反应体系中，室温反应，较难酰化醇可升温回流反应 ? 过量的酰氯或醇作为溶剂 C 溶剂的影响 ? 氯仿、乙醚、THF、DMF、DMSO等作为溶剂 （4）应用特点 A 选择性酰化 i. 1,2-二醇的酰化反应 : ii.非1,2-二醇的酰化反应 : B 仲醇的酰化 C 叔醇的酰化 当位阻大的叔醇与酰氯反应时，加入Ag+或Li+，可提高产率 5. 酰胺为酰化剂 （1）反应通式 （2）反应机理 * 石磊 E-mail: shilei0828@ 酰基：从含氧的有机酸或无机酸分子中去掉一个或几个羟基后所剩余的基团 2 应用： 药物本身有酰基 活性化合物的必要官能团 结构修饰和前体药物 羟基、胺基等基团的保护 教学内容 2.氧原子上的酰化反应 3.氮原子上的酰化反应 4.碳原子上的酰化反应 1.酰化反应机理 一、电子反应机理1.亲电反应机理: (1) 单分子历程 采用酰卤、酸酐等强酰化剂的酰化反应趋向于单分子历程进行。 限速步骤：动力学一级反应 (2) 双分子历程 限速步骤：动力学二级反应 采用羧酸、羧酸酯和酰胺等为酰化剂的酰化反应趋向于双分子历程进行。 （3）酰化剂的反应