01章-2014-途径与方法.ppt

* * 第2 章 新药开发的途径与方法 § 2.1 先导化合物的发现 (Lead Compounds) 先导化合物是指在药效、选择性、药代动力学性质、理化性质和新颖性等方面表现良好，通过改造有望发展成为药物的化合物。 一、随机发现（偶然发现） 例1 青霉素 例2 心血管药物普萘洛尔（b-受体阻断剂） H O H N H C H 3 C H 3 C l C l H O H N H C H 3 C H 3 H O H N H C H 3 C H 3 H O H O H O H N H C H 3 C H 3 O 异 丙 肾 上 腺 素 3 , 4 - 二 氯 肾 上 腺 素 丙 萘 洛 尔 普 萘 洛 尔 （治疗哮喘） 改造 （活性降低） （活性消失） 改造 合成中偶然用a-萘酚代替b-萘酚 （作用相反） 二、从天然化合物的活性成分中获得 例1 青蒿素——我国自主开发的抗疟疾新药——从重要黄花蒿中提取 含过氧桥的倍半萜(tie)内酯 例2 紫杉醇 红豆杉提取（树皮中含量最高，但仅为 0.01%，红豆杉生长缓慢，保护植物） 全合成复杂，无工业应用价值。 市场上用——叶子提取得到紫杉醇前体 ——半合成 三、以现有突破性药物作先导 模仿新药（mee-too drug) 原型药物（prototype drug） 咪康唑（1968/1971） 硫康唑（1974/1985） 奥昔康唑（1975/1983） 酮康唑（1977/1981） 氟康唑（1981/1988） . … … …芬替康唑 （1978/1987） … … … 伊曲康唑 （1983/1988） 抗真菌药 四、以体内内源型活性物质作为先导化合物 人体是由各种细胞、组织形成的统一机体，通过各种生化反应来调节机体的正常功能。人体内除了含各种生物大分子外，还存在许多其调节作用的小分子。 如神经递质——乙酰胆碱，各种氨基酸、多肽（松果体素——脑白金）。 组胺作用于H2受体，可刺激胃酸分泌。 抗溃疡药物西咪替丁 五、从药物代谢物中寻找 药物代谢（转化）——大部分失活，通常是降低毒副作用，保留部分活性。 少部分产生其它新的作用。 例如 磺胺 百浪多息 磺胺 六、从药物合成中间体中发现 中间体与目标产物存在结构上的相似性，经过筛选也可成为先导化合物。 如：抗结核药物的寻找 七、通过观察药物的新适应症、副作用（老药新用） 许多药物在临床应用过程中，表现出对某些疾病的非预期的作用，从而发现了新的适应症。 临床偶然发现的新活性化合物 八、组合化学和高通量筛选 九、基于生物大分子结构设计而得（合理药物设计） 通常采用计算机辅助设计方法基于 “锁钥原理” 进行。 药物（配体, Ligand） 靶标（受体, 酶） 十、其它 反义寡核苷酸 （主要用于抗病毒药物） 根据核酸间碱基互补原理，利用一小段外源性的RNA，与病毒的DNA形成杂合体，从而阻止病毒的复制和转录。 一、烷基链或环的改造 例 吗啡的结构改造 最简单的先导化合物改造（环－链；链－环；增加或减少双键） 环－链 天然产物通常为多环结构，将先导物的不同环系分别破裂是一种常用的方法。 吗啡 吗啡喃 苯吗喃 苯基哌啶 美沙酮 § 2.2 先导化合物的优化 二、生物电子等排原理 三、前药原理 单独讲解 四、软药 近年来为设计安全且温和的药物而提出的一个概念。 目的：降低药物的毒副作用。 3-螺噻唑衍生物 体内 五、硬药 软药——药物本身毒性较大，代谢后毒性变小，设法使其代谢。 硬药——药物本身毒性小，但代谢后毒性变大，因此设法使其不代谢。 直接从胆汁或肾排泄。（比较少见） 人们已成功应用“硬药设计”原理成功设计了目前临床广泛应用的骨吸收抑制剂——双膦酸盐(biophosphonates)（治疗骨质疏松症）。 阿仑膦酸钠——第二代双膦酸盐 六、孪药 （协同性前药） 孪药——指将两种药物的结构拼合在同一分子内，或将两者的药效基团兼容于同一分子中，使形成的药物或兼容两者的性质、强化药理作用、减少各自的毒副作用，或使两者取长补短、发挥各自的药理作用，协同完成治疗过程。 例1．（作用类型相同的药物拼合） 含羧酸的阿司匹林和含有酚羟基的对乙酰氨基酚（扑热息痛）拼合成酯前药扑炎痛（贝诺酯），它既保留二者原有作用，又降低了胃肠道副作用（儿童用药）。————优于该两药等剂量混合服用。 阿司匹林 扑热息痛 扑炎痛 例2．（作用类型相近的药物拼合） 氨苄西林 青霉烷砜酸 (舒巴坦) + 舒他西林 氨苄西林为广谱抗生素，但对β-内酰氨酶稳定性差，青霉烷砜酸（舒巴坦）是一个β-内酰氨酶抑制剂，本身抗菌作用微弱或无抗菌活性