第六章合成工艺研究.ppt

第六章 合成工艺研究 6.1 概述 6.2 反应物的浓度和配料比 6.3 溶剂的选择和溶剂化效应 6.4 反应温度和压力 6.5 催化剂 6.6 药品质量监控和工艺研究中的过渡试验 6.1 概述 现代有机合成反应特点: 1）反应条件温和，反应能在中性、常温和 常压下进行； 2）高选择性（立体、对映体）； 3）需要少量催化剂（1%）； 4）无“三废”或少“三废”。 6.2 反应物的浓度和配料比 1. 定义 2. 分类 3. 配料比 基元反应：反应物分子在碰撞中一步直接转化为生成物分子的反应。 非基元反应：反应物分子经过若干步，即若干个基元反应才能转化为生成物的反应。 简单反应：由一个基元反应组成的化学反应。 复杂反应：由两个以上基元反应组成的化学反应。又可分为可逆反应、平行反应和连续反应。BACK 分类（从反应机理） 单分子反应 双分子反应 零级反应 可逆反应 平行反应 双分子反应（二级反应）：两分子碰撞时相互作用发生的反应。 -dc/dt=kCACB 如：加成反应、取代反应和消除反应 零级反应：反应速度与反应物浓度无关，而仅受其它因素影响的反应。 -dc/dt=k 如：光化学反应、表面催化反应、电解反应 可逆反应：两个方向相反的反应同时进行。 特点：正反应速度随时间逐渐减小，逆反应速度随时间逐渐增大，直到两个反应速度相等，反应物和生成物浓度不再随时间而发生变化。 平行反应（竞争性反应）：一反应物系统同时进行几种不同的化学反应。 特点：单纯增加反应物浓度不但加快主反应速度同时也加快副反应速度。 主反应：一反应物系统同时进行几种不同的化学反应，生产上所需要的反应。BACK 如何选用配料比 1. 增加反应的浓度 1.1 可逆反应: 增加反应物； 1.2 不可逆反应: 可根据经济效益进行增减； 1.3 主副反应: 增加主反应的用量，抑制副反应； 2. 可减少反应物用量，控制反应的进行(副反应)。 BACK 6.3 溶剂的作用 使反应分子能够分布均匀、增加分子间碰撞和接触的机会、有利于传热和散热。 不能与反应物或生成物反应，必须是不活泼。 1. 反应时的溶剂和溶剂化效应 2. 重结晶时溶剂的选择 3. 溶剂的极性和分类 1.1 溶剂对反应速度的影响 1.2 溶剂对反应方向的影响 1.3 溶剂对产品构型的影响 1.4 溶剂对互变异构体平衡的影响 BACK 2.1 重结晶的目的 除去由原辅材料和副反应带来的杂质，达到精制和提纯的目的。 2.2 溶剂的性质 相似相溶 2.3 理想溶剂的选择 1）对杂质具有良好的溶解性； 2）对结晶的药物具有所期望的溶解性； 室温下微溶、接近溶剂沸点时易溶； 3）结晶的状态和大小。 2.4 生产上溶剂的选择 1）筛选法：少量结晶+多种溶剂 2）按药典测溶解度。 BACK 分类 1）质子性溶剂：含有易取代氢原子 与含阴离子的反应物发生氢键结合； 与阳离子的孤电子对配价； 与中性分子中的氧原子或氮原子形成氢键； 由于偶极矩作用产生溶剂化作用 2）非质子性溶剂：不含有易取代氢原子 主要依靠偶极矩或范德华力相互作用而产生溶 剂化作用。 非质子性溶剂分类： 极性：介电常数15以上； 非极性：介电常数15以下 BACK 常用介质的温度范围： 冰/水 0℃； 冰/盐 -10～-5 ℃ 干冰/丙酮 -60 ～ -50 ℃ 液氮-196 ～ -190 ℃ 蒸汽浴100 ℃ 油浴～ 300 ℃ 6.4 反应温度对反应速度的影响 1）多数符合Van’t Hoff 规则； 2）少数影响复杂，可分为： 速度与温度呈指数关系； 属于爆炸极限的化学反应； 酶反应和催化反应； 反常 Arrhenius公式： lnk=-E/(RT)+lnA 温度与化学平衡的关系 ㏒k =-△H/(2.303RT)+C 6.5.1 催化剂 6.5.2 酸碱催化 6.5.3 相转移催化 6.5.4 酶催化（微生物催化） 6.5.5 光催化 6.5.1 催化剂 某一种物质在化学反应系统中能改变化学反应速度，而其本身在反应前后化学性质并无变化。 例 催化剂的特点 催化剂能改变反应速度，同时提高反应的选择性，(降低副反应速度，减少副产物的生成，)但不改变化学平衡，可缩短到达平衡的时间。 催化剂作用 催化作用：对反应施加的作用。 是催化剂活性中心对反应分子的激发与活化，使反应分子以很高的反应性能进行反应。