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围产期用药评价 THE EVALUATION ON THE MEDICAL THERAPY DURING GESTATION 主 要 内 容 妊娠期与用药有关的生理变化 妊娠期药动学特点 药物在胎儿体内的药动学 妊娠期各阶段用药特点 妊娠期常用药物及注意事项 分娩期临床用药 哺乳期临床合理用药 妊娠期影响药动学的母体生理性改变 妊娠期妇女用药的特殊性 ? 妊娠期药物应用的二重性 ? 胎盘屏障的特殊性 ? 孕妇用药的规律和趋势 ? 制定特殊治疗方案的必要性 妊娠期药物应用的二重性 随着药物的应用，孕妇死亡率明显下降 用药不当，给母体和胎儿带来严重危害 药物的种类增加，用药机会增多，对母体和胎儿的影响明显增加 胎盘屏障的特殊性 胎盘屏障 胎盘的绒毛上皮将母血与胎儿血分开，形成即有分隔、有相互联系的组织结构 胎盘屏障具有与其他生物膜相似的对药物选择性通透功能，对绝大多数药物不具“屏障”作用 孕妇用药的规律和趋势 制定特殊治疗方案的必要性 孕妇作为特殊群体，在生理、生化功能等方面表现出药物作用的特殊性，影响药物的吸收、分布、代谢和排泄过程，导致药动学参数的差异 按常规用药时，可能达不到最低有效浓度，或大于最低中毒浓度 妊娠期药代动力学特点 ?药物吸收 经口给药的吸收 由于孕激素的影响，胃酸分泌减少40％；胃肠蠕动和排空能力减弱 吸入给药的吸收 由于心输出量增加导致肺血流量增加；潮气量和每分通气量增加，使经肺泡摄取的药量增加 ?药物分布 血容量 妊娠期增加约50％，体液总量增加约8,000 ml，使药物的分布容积明显增加 药物与血浆蛋白的结合 妊娠期蛋白生成速度加快，但仍表现为生理性血浆蛋白低下；部分蛋白结合位点被内分泌激素占据 血浆蛋白结合率高的药物 地西泮、苯妥英钠、苯巴比妥、 利多卡因、哌替啶、普萘洛尔、 地塞米松、水杨酸、 磺胺类 ?药物代谢 由于雌激素水平增高，导致胆汁郁积，多数药物排出速度减慢； ?药物排泄 心输出量和肾血流量增加，经肾排泻的药物排出加快 妊娠晚期，仰卧位时间增多，肾血流量减少，药物排出缓慢 药物在胎儿体内的药动学 A 药物进入胎儿体内的途径 ?药物通过胎盘的血管合体膜(VSM)，经脐带静脉进入胎儿体内； ?胎儿吞饮羊水经胃肠道吸收 经脐带静脉进入胎儿体内的血液约80％流入肝脏—首过效应 经胎儿尿液排入羊水的药物，随胎儿吞饮羊水重吸收—羊水肠道循环 B 影响药物进入胎儿体内的因素 1. 胎盘血管合体膜(VSM)的厚度与面积 妊娠晚期 VSM 的厚度仅为妊娠早期的10％ 2. 胎盘通透性 感染、心脏病、糖尿病、妊娠高血压等可能破坏胎盘屏障，导致通透性增加 3. 药物的脂溶性 脂溶性高、极性小的药物容易扩散 4. 药物的分子量 分子量小于500的药物容易通过胎盘；大于1000的很难通过胎盘 5. 药物的解离程度 药物的离子化程度与通过胎盘的药物量成反比 6. 与蛋白的结合能力 药物的血浆蛋白结合能力与通过胎盘的药物量成反比 7. 胎盘血流量 胎儿药代动力学特点 吸收 羊水的蛋白含量低,为母体血浆的1/20~1/10，药物以游离型为主 羊水肠道循环与胎盘吸收 2. 分布 血浆蛋白含量较母体低； 肝、脑血流量大； 血脑屏障不健全 3. 代谢 胎儿肝脏的酶功能不完善，仅为成人的 30％~ 60％；导致某些药物的浓度高于母体药物浓度 4. 排泄 胎儿肾小球滤过率甚低 胎儿的首关效应 脐静脉血经肝脏、下腔静脉回到右心房是主要通道，故肝脏药物浓度高，形成胎儿的首关效应 另一部分脐静脉血经静脉导管绕过肝脏直接进入体循环，经肝脏代谢量减少，活性药物直接到达心和中枢神经系统 妊娠期各阶段用药特点 妊娠母体对药物的敏感性是相对稳定； 胎儿随胚胎周龄的增长，对药物的敏感性是不同的 妊娠前期 妊娠前母体接触致畸危险性药物，或父体应用致畸危险性药物可能引起胚胎发育异常 2. 妊娠早期 着床前期—对药物高度敏感 受孕后3~12周—胚胎发育和分化速度快，是药物致畸的敏感时期 3. 妊娠中期和晚期 药物对胎儿致畸的可能性减少 但神经系统在妊娠期间是持续发育的，药物致畸的影响一直存在 药物致畸性的评价