甲酸棉酚与醋酸棉酚抗生育及其毒副反应的研究回顾.docVIP

甲酸棉酚与醋酸棉酚抗生育及其毒副反应的研究回顾 　　【摘 要】棉酚是一种多酚类化合物，具有抗生育作用。文章从甲酸棉酚和醋酸棉酚的药理、临床及毒副反应等方面作一综述。 　　【关键词】甲酸棉酚；醋酸棉酚；抗生育；回顾 　　【中图分类号】R8.2 【文献标识码】A 【文章编号】1004―7484（2013）11―0165―02 　　棉酚是一种天然黄色多酚类化合物，主要存在于棉花的根、茎和种子中，曾作为一种公认的男性节育药，受到国内外学者广泛关注，其具有使用简单、方便、避孕效果佳和成本低廉的优点。本文就研究比较多的两种棉酚甲酸棉酚和醋酸棉酚从药理、临床及毒副反应方面作一综述。 　　1 抗雄性生育作用及其机理的研究 　　实验表明，棉酚对大鼠、猴、犬、家兔、小鼠、豚鼠以及猪等多种动物都有抗生育作用。但对不同动物抗生育作用的敏感性有明显的种属差异。其中以大鼠和猴的抗生育作用最为显著[1]。组织学观察发现，大鼠服药二周后，睾丸生精上皮已开始出现轻度损伤。随着用药时间延长，精子精母细胞逐渐破坏脱落，曲细精管萎缩变形[2}。 　　曹坚等[3]认为服用低剂量醋酸棉酚能阻断组蛋白--精核蛋白取代反应（HPRR）及影响精核蛋白含量。陈思东等认为醋酸棉酚对雄鼠生殖系统的影响可能与其浓度和药物作用时间有关。50mg/kg组在20d内对小白鼠生育能力没有影响，120mg/kg和200mg/kg组在20d内对小白鼠生育能力有影响[4-5]。 　　王为对72只wistar大鼠经输精管向附睾内注射甲酸棉酚，72小时后见附睾管呈无精状态，睾丸曲细精管各级生精细胞出现变性等损伤性改变，精母细胞脱落入曲细精管管腔 [6]。给雄猴口服棉酚亦可见睾丸生精上皮损伤，且损伤部位、细胞类型以及破坏过程与大鼠相类似[7，8]。 　　陈啸梅[9]认为生精细胞内乳酸脱氢酶活力高低直接与睾丸的生精过程密切相关。有的资料直接指出LDHx是棉酚的靶子酶[10]。张秀兰证实甲酸棉酚、醋酸棉酚在达到抗生育剂量时，乳酸脱氢酶同功酶LDHx相对量比对照组虽然有所减少，但无显著性差异[11]。 　　2 抗雌性生育作用及其机理的研究 　　在牛黄体细胞培养中，棉酚可以抑制hCG刺激的孕酮合成及cAMP合成.并见有棉酚与细胞膜相结酶的结合[12]。肌肉注射妊娠后期的大鼠，醋酸棉酚可以明显降低胎盘组织内的单胺氧化酶活性。在大鼠体外受精卵培养中，醋酸棉酚可以明显降低发育到二原核期的卵细胞数，并且抑制效应与剂量间存在显著性相关。孕鼠宫腔内注棉酚，妊娠第3d桑椹胚数显著减少，妊娠第8d着床胚胎数明显降低[13]。 　　临床应用棉酚治疗子宫肌瘤与安宫黄体酮对照，发现棉酚组39例总有效率87.18%，对照组50%。研究发现，大剂量甲酸棉酚扰乱雌性哺乳动物的动情周期，阻止受精卵发育、降低着床率[14]。张文华等[15]采用大鼠宫腔内局部应用醋酸棉酚，取得了显著的抗生育作用，且对全身无明显的毒副作用，表明局部用药远较全身用药优越[16]。 　　3 临床实验的研究 　　1971年，袁久荣对山东惠民、高密等棉产区的集中不育症现象进行了调查和体检，在全国首先提出“山东部分产棉区集中不育证调查报告”，这一调查结果提示棉籽中含有可作为男性避孕药的成分[17]，首先从棉籽中分离出有抑制雄性鼠精子形成的活性成分棉酚[18]。江苏省首先将棉酚作为男用服避孕药试用于临床[19]。开始试行的剂量是每日服药60-70mg，连服35-42天，17例服药者精液中的精子均于停药后1至3周内失去活力，但服用大剂量棉酚者可产生无精子，且有部分人的生精作用不可逆转，并出现“低血钾症”。 　　1974年袁久荣研制甲酸棉酚，其抗生育作用与棉酚、醋酸棉酚相同，毒性却明显小于后者，且山东临床试用未出现过低血钾症。1348例志愿服药者中无低血钾症，即使在低血钾症高发地区的四川服用山东酸法生产的甲酸棉酚片也未出现低血钾症[20]。321例患者临床试用观察甲酸棉酚维持量的效果，停用药物后精子回升情况、毒副作用及对第二代健康的影响，认为甲酸棉酚是一种安全可靠、效果肯定的男性避孕药[21-22]。 　　我国卫生部开展全国性的棉酚杭生育临床协作研究， 8806名志愿者参加服药[23]，检测棉酚抗生育效果，毒副反应以及生育可逆性共3个方面，表明棉酚对男性确有抗生育作用。但服药后极少数患者出现低血钾症及无精子症，在1980年全国医药总结会议上宣布临床停止服用该药。 　　六五（1981-1985）期间对棉酚的三致实验、抗生育可逆性、低血钾症作了深入研究， 390例志愿者口服棉酚类进行临床研究[24]。结果表明，山东组原为低血钾症不发地区，服苯胺法醋酸棉酚后，低血钾症虽无发生，但低血钾趋势存在（2.8毫当量/升）；四川组原为低血钾症高发地区，