药物化学16.ppt

第十六章 药物的变质反应和代谢反应 知识目标： 了解药物变质反应的类型、机理、 CO2对药物质量的影响； 了解药物代谢反应的催化酶系、药物代谢的生物效应 理解药物的化学结构与水解、自动氧化等变质反应的关系； 理解各种代谢反应类型的特点 掌握药物发生水解和自动氧化反应的结构类型，影响药物水解、自动氧化的外界因素和相应的预防措施； 掌握药物代谢反应的类型 能力目标： 能写出药物发生水解和自动氧化反应 的结构类型、外界影响因素；药物代谢反应的类型 能应用预防变质反应发生的相关措施解决稳定性较差药物的制剂调配和贮存保管问题 能解释自动氧化、邻助作用、代谢反应的概念 能应用几种常见药物的变质反应设计药物的化学稳定性实验；熟练从事药物的稳定性观察实训的基本操作 本章结构图 第一节药物的变质反应  变质反应的概况 药物的水解反应 盐类的水解 盐的水解是指盐和水作用产生酸和碱的反应。盐的水解反应一般可逆，若生成的酸或碱是难溶于水的沉淀，水解反应就向右进行，而几乎可以完全水解。 盐类的水解 实例分析 酯类的水解 酯类（RCOOR′）药物的水解最普遍。酯类药物包括无机酸酯、脂肪酸酯、芳酸酯、芳链烃酸酯、杂环羧酸酯及内酯等，均能发生水解反应，产生相应的酸和羟基化合物。无机酸酯还包括亚硝酸酯、硝酸酯、硫酸酯、磺酸酯及磷酸酯等。 课堂活动 讨论： 请归纳出20～30个涵盖酯类各种类型的易水解的药物。 拓展提高 酯类药物在酸、碱和亲核试剂催化下均易发生不同程度的水解。①酯在酸催化下的水解为可逆过程；②酯在碱催化下的水解最后一步为不可逆过程；③酯在亲核试剂催化下的水解与碱催化水解基本相似。下面仅简要介绍酯在碱催化下的水解机理。 拓展提高 首先氢氧根离子进攻带部分正电荷的羰基碳原子而形成负离子，负离子离去烷氧负离子，质子转移而形成羧酸盐和羟基化合物。由于b阶段是不可逆的，使水解速度更快，反应也更完全、彻底。故酯类药物在碱性条件下最不稳定。 酰胺类及其衍生物的水解 酰胺类（RCONHR′）包括链酰胺、芳（杂）酰胺和内酰胺等均能在一定条件下水解，水解机理与酯类相似，产物为羧酸和胺基化合物。其衍生物酰肼类（RCONHNH2）、酰脲类（RCONHCONHR′）也都易水解。如对乙酰氨基酚、异烟肼及巴比妥类（见第二章）的水解等。 课堂活动 讨论： 列出10～20个涵盖酰胺类各类型（包括酰肼、酰脲类）的可水解药物。 苷类、醚类的水解 苷类、醚类如氨基糖苷类、苯海拉明等含有类似的结构（R-O-R′）。其在酶或酸性条件下较易水解，一般是醚键受质子进攻形成烊盐，遇水分解为两分子含醇羟基的化合物。 卤烃类的水解 药物结构中含有活性较大的卤素时亦可水解。如氯胺T、氮芥类等，因易水解，多制成粉针剂。 其他结构类型药物的水解 如肟类药物、腙类药物、脒型结构药物等亦易水解。 影响水解的结构因素 药物的水解性主要由化学结构决定。易水解基团的特性及其邻近取代基的电性效应和空间效应是影响药物水解性的内因。下面主要讨论结构因素对羧酸衍生物类药物水解的影响。 实例分析 实例分析 课堂活动 讨论： 试比较青霉素、头孢氨苄两者的水解速率大小，并加以解释。 课堂活动 讨论： 阿司匹林为什么在中性水溶液中就能自动水解？请解释原因。 影响水解的外界因素及预防水解的措施 影响水解的外界因素及预防水解的措施 影响水解的外界因素及预防水解的措施 药物的自动氧化反应 很多有机药物具有还原性，能发生氧化反应。一般地，药物被氧化试剂氧化时发生化学氧化反应，其主要用于药物的制备和分析；而药物在贮存过程中被空气中氧气缓慢氧化时则发生自动氧化反应，它是导致药物变质的主要原因之一。 自动氧化的结构类型 酚类与烯醇类 酚类（ArOH）包括一元酚和二元酚结构的药物均易发生自动氧化生成有色的醌类化合物。烯醇类（RCH=CH-OH）的自动氧化与酚类相似。如去甲肾上腺素在空气中易氧化为红色的去甲肾上腺素红，进一步聚合为棕色的多聚体。 课堂活动 讨论： 列出10～15个易发生自动氧化的酚与烯醇类药物。 芳胺类 具芳伯氨基结构（ArNH2）的药物易自动氧化为有色的醌类、偶氮和氧化偶氮类化合物。如普鲁卡因、磺胺类药物等。 杂环类 含呋喃环、吲哚环、噻吩环、噻唑环、咯嗪环以及吩噻嗪环等杂环结构的药物都能不同程度地被氧化。反应比较复杂，可生成开环化合物或醌型化合物或在杂原子上生成氧化物。 课堂活动 讨论： 列出5～10个能