药物化学第七章抗肿瘤第一二节.ppt

抗肿瘤药分类-按靶点 ??以DNA为作用靶的药物 如烷化剂和抗代谢物 ???以有丝分裂过程为作用靶的药物 ?? 如某些天然抗肿瘤活性成分 根据载体结构类型，氮芥类可分为脂肪氮芥、芳香氮芥、氨基酸氮芥、杂环氮芥、甾体氮芥 。 （五）结构修饰 减少N上e云密度来降低氮芥的反应性，达到降低毒性的作用，也降低了抗肿瘤的作用。（如：氧氮芥 P224） 将N上的R基进行变换，用芳香环取代原结构中的脂肪烃甲基，得到芳香氮芥。（如：苯丁酸氮芥 P225） （二）作用 前药： 在肿瘤组织中，磷酰胺酶活性高于正常组织，所以合成了一些含磷酰胺基的前体药物，此类药物可被磷酰胺酶催化裂解成具活性的去甲氮芥[HN(CH2CH2Cl)2]发挥作用（增加了选择性、降低毒性）。 乙撑亚胺（活性） 对酸不稳定（不能口服） 肝中被代谢成替派（前药） 铂类配合物的构效关系 P234 平面正方形或八面体构型 配位体须适当的水解率 烷基铂胺或环烷基铂胺取代 洛莫司汀Lomustine 司莫司汀 Semustine 尼莫司汀Nimustine 卡莫司汀 Carmustine 白消安(二甲磺酸丁酯) Busulfan 用于慢性粒细胞白血病 四、磺酸酯类 五、金属铂类配合物 顺铂　Cisplatin 结构： 化学名 : (Z)-二氨二氯铂 发现 1969.顺铂(顺氯铂氨) ，开始了金属配合物抗肿瘤的研究。 制备 原料: 六氯铂酸二钾（P233）。 稳定性-室温 反式体 本品加热至170℃转为反式，溶解度降低，颜色变化。继续加热至270℃熔融，分解出铂。对光和空气不敏感，室温下可长期贮存。 稳定性-水溶液 水溶液不稳定，水解转化为反式、生成水合物、低聚物。 制剂 含有甘露醇和NaCl的冷冻干燥粉针剂 临床作用 治疗睾丸癌、卵巢瘤一线药物。 研究方向 寻找高效低毒药物； 研究构效关系； 探索铂配合物分子水平抗癌作用机制。 卡铂、奥沙利铂 P234 第二节　抗代谢药物 Antimetabolic Agents　 作用 ????? 抑制DNA合成中所需的叶酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷的合成途径，抑制肿瘤细胞生存与复制所必需的代谢途径，导致肿瘤细胞死亡。 抗代谢药物 vs 烷化剂 抗代谢药物抗瘤谱较烷化剂窄，交叉耐药性相对少。 抗代谢药物简介 嘧啶拮抗剂、嘌呤拮抗剂、 叶酸拮抗剂。 临床应用 治疗白血病、绒毛上皮瘤及实体瘤。 抗代谢物的结构特点 与代谢物很相似，是将代谢物结构作细微的改变而得。Ex:利用生物e等排原理，以F或CH3代替H，S；CH2代替O、NH2；SH代替OH等。 一、嘧啶拮抗剂 氟尿嘧啶　 Fluorouracil （一）结构 化学名:5-氟-2，4(1H，3H)-嘧啶二酮 1 5 6 4 3 2 结构特点： ????尿嘧啶衍生物 ????电子等排概念 尿嘧啶 U 氟尿嘧啶 5-FU （二）合成 合成路线: P237 （三）作用机理 dUMP 脱氧尿苷酸 U 尿嘧啶 5－氟脱氧尿苷酸 5－氟尿嘧啶 × C-F键稳定 氟不能脱去形成CH3 （四）应用 抗瘤谱:较广，治疗实体瘤首选药。 不良反应:严重的消化道反应和骨髓抑制。 （五）结构改造 P238 1、3位N上取代，成为Fluorouracil的前药。如：替加氟(Tegafur) ，在体内转为5-FU，毒性低。 盐酸阿糖胞苷 Cytarabine Hydrochloride 抑制DNA多聚酶 易脱氨基失活 ·HCl * 第七章 抗肿瘤药  Antineoplastic agents 恶性肿瘤： ??常见病和多发病； ??死亡率的第二位。 肿瘤组织生化特点： 恶性肿瘤异常增生，生长快； pH值低，组织中巯基化合物多； 组织中富还原酶，缺氧化酶。 肿瘤的治疗方法： ???手术治疗 ???放射治疗 ???药物治疗 抗肿瘤药简介 基础研究推动抗肿瘤药物的发展。 抗肿瘤药分类-作用原理和来源 ???烷化剂 ? 抗代谢物 ???抗肿瘤抗生素 ???抗肿瘤植物药有效成分 ???抗肿瘤金属化合物 ?