药物化学课件新药设计与开发.ppt

前药设计的目的： 将易变结构改变为稳定结构，增加药物的稳定性 改变溶解度以适应剂型的需要或改善吸收和分布 干扰转运特点，使定向靶细胞，提高作用选择性 消除药物的副作用、毒性或不适气味等制剂性质 + 体外 酯化 水解 体内 贝诺酯（扑炎痛） 阿司 匹林 对乙酰氨基酚 消除阿司匹林羧基 胃肠道刺激副作用 如羧苄青霉素口服时对胃酸不稳定，易被分解失效。将其侧链上的羧基酯化为茚满酯，则对酸稳定，可供口服，吸收得以改善。 β-内酰胺类抗生素 2. 非 共 价 键 的 相 互 作 用 离 子 键 | 最 强 局部麻醉药 疏水结合 第二节 新药开发的基 本途径与方法 新药的药物化学研究通常分为两个阶段，一是发现先导化合物，二是对先导化合物进行结构优化。 一、先导化合物的发现 先导化合物：有独特结构且 具有一定生物活性的化合物 先导化合物发现的途径： 从天然产物中发现 从现有的药物中发现 活性内源性物质中 从组合化学和高通量筛选中发现 1、从天然产物中得到先导化合物 黄花蒿 青蒿素 倍半萜类化合物 具强效抗疟作用 我国学者 1971年 对青蒿素进行结构修饰，如经醚化得蒿甲醚，毒性比青蒿素低，对疟原虫有较强的杀灭作用；又如经酯化得青蒿素琥珀酸酯，可制成粉针静注，适用于抢救脑疟和危重昏迷的疟疾病人。 β-内酰胺类抗生素 克拉维酸 的敏感菌株 （β-内酰胺酶抑制剂） 2、以现有的药物作为先导物 由药物副作用发现先导化合物 通过药物代谢研究得到先导化合物 以现有突破性药物作为先导化合物 由药物副作用发现先导化合物 磺胺副作用 降血糖 利 尿 甲苯磺丁脲 氢氯噻嗪 抗精神失常药 抗组胺药 镇静副作用 吩噻嗪类结构 通过 药物代 谢研究 得先导 化合物 保泰松 羟布宗 （羟基保泰松） 活性代 谢产物 抗抑郁药丙咪嗪和阿米替林的代谢物去甲丙咪嗪和去甲阿米替林，抗抑郁作用比原药强，且有副作用小、生效快的优点。 以现有突破性药物作为先导化合物 “Me-too”药物：具有自己知识产权的药物，其 药效和同类的突破性药物相当， 大都以现有的药物为先导物， 旨在避开专利药物的产权保护 原型药物 “Me-too”药物 活性更强 3、用活性内源性物质作先导化合物 合理药物设计：根据对生理病理的了解来研究 新药的方法，通常针对与该生 理活动有关的酶或受体来进行 DNA或RNA 抗肿瘤药 合成的核苷酸 4、利用组合化学和高通量筛选得到先导物 组合化学（非合理药物设计）：对含有数十万乃至数 百万个化合物的化学品库进行同步合成和筛选的方法 高通量筛选：对影响生命过程某环节的酶、受体、离 子通道进行分离、纯化和鉴定，将其作为药物作用靶 标建立的分子、细胞水平的高特异性的体外筛选模型 将一些基本小分子如氨基酸、核苷酸、单糖等通过化 学或生物合成的手段装配成不同的组合，由此得到大 量具有结构多样性的化合物分子，此混合物不经过分 离，而是通过高通量筛选，找出其中具有生物活性的 化合物，再分离并确定其结构，而无活性的化合物则 不做分离和结构确证工作，可节约大量的人力和物力 传统 化学 合成 组合 化学 合成 二、先导化合物的优化方法 采用生物电子等排体进行替换 前