药物毒理学药物的安全性评价试验方法.ppt

下丘脑-垂体-性腺轴激素调节 下丘脑-垂体-性腺轴 雄激素 黄体生成素（LH） 促性腺激素释放激素（GnRH） 乙醇、阿片制剂、抗高血压药普萘洛尔等 （二）雌性生殖毒理学 1、卵细胞毒性 阻滞原始卵母细胞，影响进一步的成熟和排卵。如抗癌药--白消安。 2、卵巢体细胞和生殖道毒性 卵巢体萎缩—环氧树脂、呋喃妥因 输卵管和子宫萎缩—镉 3、生殖功能激素调节和相关毒性 下丘脑-垂体-性腺轴 促性腺激素释放激素 （GnRH） 黄体生成素LH 促卵泡素FSH 雌激素 孕激素 铅、林丹等 第二节 发育毒理学 研究发育生物体在受精卵、妊娠期、出生后直到性成熟的发育过程中，由于出生前，接触导致异常发育的理化因素或环境条件后的发病机制和结果。 双头小猪 臀部结合 发育过程 早胚期：容易引起胚胎死亡 后胚期（器官发生期）:关键期 胎儿期：生长迟缓、神经内分泌系统机能的改变。 围产期：胎儿发育的后期和新生儿阶段。 阶段 接触毒物后的后果 （一）自发流产和胚胎丢失 药物对早期胚胎发育毒性最明显的指标 一般，药物影响早期胚胎的最终结果呈“全”或“无”模式，即胚胎细胞受到严重损伤而不能成活导致流产，若损伤仅涉及小范围的细胞死亡，则胚胎可完全修复不留任何异常。 药物：抗肿瘤药、重金属、中药（活血化淤药） （二）胚胎毒反应 先天性缺陷：指出生前任何形态、生化或功能的异常。 致畸剂：指能导致先天性缺陷发生的化学物质 药物：沙立度胺、异维A酸、己烯雌酚、四环素类、环磷酰胺等 第三节 毒性试验 （一）一般毒性试验：检测药物对生殖细胞的发生和形成是否有影响。 实验方法： 1、动物：至少一种动物 2、剂量与给药途径：高中低三个剂量组 临床用药途径 3、给药时间：交配前 4、对照组：阴性对照、阳性对照 5、观察与报告：动物的一般状况、体重变化、受孕率、死胎数、活胎重量、外观和内脏及骨骼的变化等。 三段生殖毒性实验 （二）致畸胎试验：确定药物是否具有胚胎毒性或致畸性。 实验方法： 1、动物：至少一种，首选大鼠 2、剂量与给药途径：高中低剂量组 临床给药途径 3、给药时间：胚胎器官形成期内连续给药 4、对照组：溶剂对照、阳性对照 5、观察与检查：纪录孕鼠重、黄体数、死胎数、活胎数、活胎重、外观异常等。 6、报告 7、判定 （三）围产期试验：检测药物对胚胎发育后期、母代分娩过程、哺乳和新生幼仔是否有影响。 实验方法： 1、动物：小鼠或大鼠 2、剂量与给药途径：高中低剂量组 临床给药途径 3、给药时间：大鼠、小鼠于妊娠第15天开始给药，至分娩后21天（小鼠）和28天（大鼠） 4、对照组：阴性对照、阳性对照 5、观察与报告：观察动物一般状态、记录胎仔数、一般发育状况、外观畸形等 第十五章 药物遗传毒性作用 一、遗传改变产生和潜在结果 突变：指有机体遗传物质发生变化引起遗传信息的变化，并发生新的表型效应。 自发突变：在自然条件下发生的突变。 诱发突变：由人工利用物理因素或化学药剂诱发的突变称为诱发突变。 遗传毒理学：研究理化因素引起遗传物质（DNA）改变，预测并防止潜在的有害效应。 1、生殖细胞的遗传损伤危害 对后代产生致死性或非致死性的影响。非致死性效应表现为后代出现显性或隐形遗传性疾病。 2、体细胞遗传损伤的危害 只影响接触到该诱变剂的个体。体细胞突变可能与肿瘤、衰老有关。 二、遗传损伤的类型 基因突变：基因中DNA 序列的改变 染色体畸变：染色体结构的改变 基因组：突变基因组中染色体数目的改变。 碱基改变 单链断裂 双链断裂 链内交联 蛋白质间交联 DNA－蛋白质交联 无碱基位点 链间交联 DNA损伤的常见类型 遗传学终点 1983年提出致突变试验的遗传学终点分为五类： DNA 完整性的改变 DNA 重排或交换 DNA 碱基序列的改变 染色体完整性的改变 染色体分离改变 1、第一阶段：六个试验 微生物回复突变试验 致突变 哺乳动物培养细胞染色体畸变试验 啮