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第38章β －内酰胺类抗生素 药物:含有β-内酰胺环的抗生素 青霉素类，头孢菌素类、 硫霉素类、头霉素类、 单环β－内酰胺类 1.特点： 1抗菌谱广； 2.抗菌活性高 3.毒性低； 4.疗效好。 2.抗菌机制： (1)与PBPS结合，抑制转肽酶，抑制粘肽交叉连结 3.作用的靶位：PBPS (penicillin binding proteins) 不同菌种PBPS的数量不同，大肠杆菌有7种， 其中PBP1 、PBP2 、PBP3与其生长繁殖有关， 是本类药作用的靶位 (2) 激活自溶酶活性 4.影响药物抗菌作用的因素 细菌种类 抗菌药种类与特性 药物穿透细菌细胞膜及外膜的能力 对β－内酰胺酶的稳定性 对作用靶位PBPS的亲和力 5.药物分类： 1类：窄谱：青霉素，青霉素V G＋细菌胞壁粘肽层：能透过，有效; G－细菌糖蛋白磷脂外膜:不能透过;无效 2类：广谱:广谱青霉素、头孢菌素，亚胺培南 能透过G＋细菌粘肽层（适量） 易透过G－细菌外膜透 3类：不耐酶：青霉素G＋细菌产生的青霉素酶把它灭活，耐药 4类：耐酶：异噁唑青霉素、一、二代头孢菌素，亚胺培南－耐G＋细菌产生的青霉素酶 5类：药物抗菌活性视胞膜间隙中β－内酰胺酶的多少而定。 少量：有效；大量：被破坏，无效。 羧苄青霉素、酰脲类青霉素、一、二代头孢菌素 6类：对大量β－内酰胺酶仍稳定：三代头孢菌素、氨曲南、亚胺培南，但对PBPS的改变，无效。 6.细菌耐药机制： 产生灭活酶：β－内酰胺酶（青霉素酶、头孢菌素酶） PBPS改变：亲和力↓；数量↑；PBP2a产生（MRSA） 细胞壁或外膜通透性↓： 由于孔道（porin）性质的改变或缺失所致 自溶酶减少 7.细菌对青霉素产生耐药的机制 细菌产生β内酰胺酶,水解β-内酰胺环而使青霉素灭活 细菌β-内酰胺酶与青霉素β-内酰胺环结合为无活性复合物 靶位变化:青霉素结合蛋白(PBPS)对β-内酰胺类结合减少或产生新的PBPS,可使青霉素活性丧失 药物进入细菌体内减少 二、青霉素类 一)、抗菌谱： G＋球菌：溶血链球菌，草绿色链 球菌，肺炎双球菌 杆菌：白喉杆菌，破伤风杆菌 产气夹膜杆菌，炭疽杆菌 G－球菌：脑膜炎球菌，淋球菌： 杆菌：百日咳 耐药性：1.金葡菌：90％ 2.淋球菌：多见 二)、青霉素的发现 四）适应症： 首选：溶血链球菌A组 、B组感染草绿色链球菌心内膜炎、敏感的葡萄球菌感染、流脑、梅毒、钩瑞螺旋体病，回归热 常用：大叶性肺炎、 破伤风，白喉（与抗毒素合用） 钩端螺旋体、梅毒 五）体内过程 po：无效 im：吸收快而完全，30 min达血药浓度峰值，t1/2 0.5 h 主要分布于细胞外液、关节腔、浆膜腔、间质液、胎盘、肝、肾、肺、横纹肌、中耳液 脂溶性低，进入细胞内、房水、脑脊液较少。以原形从肾小管分泌（90％）及肾小球滤过（10％）而消除 长效制剂：缓慢吸收，作用持久 普鲁卡因青霉素：40万U，维持 24 h； 苄星青霉素，120万U，维持15天 六）不良反应 1.过敏： 过敏原：青霉噻唑蛋白、青霉烯酸降解产物；青霉素、6－APA高分子聚合物 表现： 轻：皮疹药热，血管神经性水肿 重：过敏性休克。发生率1/6万 死亡率10％ 七）预防： 1.询问过敏史； 2.皮试； 3.注射后观察30 min； 4.准备抢救药品及器材。 治疗： 首选：im 0.1%肾上腺素（0.5～1 ml im： 5.局部疼痛 1.即使同一药厂生产，更改批号 后需要重新皮试2.停药3天后应该重新皮试3.不同药厂生产，应该重新皮试4.空腹时注射青霉素应该注意低 血糖反应 对PG的评价 优点： 1. 对不少感染疗效好，甚至首选 2. 毒性小 缺点： 1.对G－杆菌无效； 2.耐药金葡菌达90％； 3. po无效； 4.可引起过敏反应 二 半合成青霉素 1.耐酸青霉素：青霉素V(可口 服 ，吸收不好) 2.耐酶青霉素 双氯西林(dicloxacillin) 氟氯西林(flucloxacillin) 氯唑西林(cloxacillin) 苯唑西林(oxacillin) 2.耐酶青霉素 (苯唑西林oxacillin) 特点： （1）耐酶；（2）耐酸； （3）对G－杆菌无效。 适应症：耐药金葡菌感染 3.广谱青霉素 阿莫西林、氨苄西林等 特点： （1）广谱（2）耐酸但不耐酶 适应症： 主要用于G－杆菌感染（绿脓杆菌除外），严重者应与氨基甙类合用（对伤寒、副伤寒