MicroRNA―21在糖尿病及其相关并发症方面的研究进展.docVIP

MicroRNA―21在糖尿病及其相关并发症方面的研究进展 　　【摘要】 microRNA是近年来发现的一类长度19～25个核苷酸的单链小分子RNA，它们参与调节细胞的生长发育、分化、增殖和凋亡等。microRNA主要通过与靶基因转录的mRNA部分或者完全互补配对结合，在转录后水平对靶基因的表达进行调节。其中的microRNA-21在调节糖尿病及其并发症中发挥着重要的作用，本文就将microRNA-21在糖尿病及其相关并发症中的调节作用进行综述。 　　【关键词】 microRNA-21； 糖尿病； 并发症 　　中图分类号 R587.2 文献标识码 A 文章编号 1674-6805（2013）35-0154-03 　　微小RNA（microRNA，miRNA）是一组大小19～25 bp，在生物进化过程具有高度保守性的非编码RNA分子，它可以利用碱基配对原则识别靶基因3’非编码区的靶位点，进而抑制目标mRNA和/或降解目标mRNA，在转录后水平调控基因的表达。1993年，Lee等[1]在线虫发育过程的研究中发现了第一个miRNA，并将其命名为lin-4。现今，超过800个人类基因被克隆排序[2]，预计miRNA基因数量可超过1000个，并调控着超过30%的人类基因。而microRNA-21（miRNA-21，miR-21）是近几年研究最为深入的miRNA之一，其高表达于哺乳动物器官组织。目前miRNA-21在糖尿病慢性并发症如心血管并发症及其微血管并发症包括糖尿病肾病肾病和糖尿病视网膜病变中的作用已逐渐引起关注，本文将这方面进行综述如下。 　　1 microRNA-21概述 　　人类microRNA-21（miRNA-21）定位在染色体17q23.2，与编码跨膜蛋白的基因VMP1（或TMEM49）、人乳头状瘤病毒16（HVP16）以及编码RNA U6的基因整合位点的位置重叠[3]。miRNA-21在细胞核内由RNA聚合酶Ⅱ及Ⅲ转录生成，再由核酸酶Drosha加工成发夹状的前体pre-miR-21，最后被转运到细胞质经Dicer酶剪切为成熟的miRNA-21，但是miRNA-21的表达调控又有其独特的方面[4]。miRNA-21主要从两个水平进行生物调节功能，一是在转录水平，miRNA-21基因有着自己独立的启动子，而这些启动子受到多个转录因子的调控。研究证明，activation protein 1（AP-1）、P53、RELA、Ets/PU.1、DeltaEF1/ZEB1和Stat3均可诱导miRNA-21的转录；而C/EBPα、NFI、Gfil以及雌激素受体途径则对miRNA-21的转录起着抑制作用[3，5-9]。在转录后水平，转化生长因子β（Transforming growth factor-β，TGFβ）和骨形成蛋白（Bone morphogenic proteins，BMPs）通过激活Drosha复合体加速miRNA-21的生成；而BMPRla途径则抑制miRNA-21生成，但这不改变pri-miR-21水平[10-11]。 　　microRNA-21广泛表达于哺乳动物的许多器官组织上，包括心脏、脑、胰腺、脑、小肠、结肠和乳腺。miR-21在许多肿瘤组织中存在过度表达，其生物作用已被很好的证明[12-13]。因此一直以来它都被认为具有致癌活性并且将它划分为致癌的microRNA[14]。它可通过抑制人第10号染色体缺失的磷酸酶及张力蛋白同源的基因（PTEN）、程序性死亡因子4（PDCD4）、肌球蛋白1（TPM1）等来抑癌基因来促进肿瘤的发生发展[15]。但后来的研究逐渐发现发现，microRNA-21在许多主要的心血管细胞类型包括血管平滑肌细胞，血管内皮细胞、心肌细胞、和心脏成纤维细胞上呈现高度表达，并在许多心血管疾病上呈差异性表达，提示其可能参与其病理生理过程。 　　2 microRNA-21与糖尿病心血管并发症 　　众所周知，糖尿病慢性血管并发症主要分为大血管病变和微血管病变，大血管病变包括冠心病、出血性或缺血性脑血管病、肾动脉硬化、肢体动脉硬化等，其中发病率最高的是冠心病，这也是导致糖尿病患者最主要的死亡原因之一。而冠心病病理变化是动脉粥样硬，在这一过程中血管内皮细胞起着关键性作用。 　　血管内皮细胞具有屏障、信息的传递和内分泌、参与血管形成等多种生理功能，而血管内皮细胞凋亡增加导致内皮细胞屏障破坏是引起动脉粥样硬化病变发生发展的重要环节[16]。血管内膜病变是血管疾病如动脉粥样硬化、冠心病、血管重建、血管移植常见病理现象。内皮细胞损伤是糖尿病血管病变的基础。另外Ji[17]通过建立大鼠颈动脉血管内膜损伤模型利用微阵列芯片分析，首先证实了miRNA-21在血管壁球囊损伤后表达显著升高，