PGC―1α与骨骼肌中线粒体生物发生.docVIP

PGC―1α与骨骼肌中线粒体生物发生 　　[摘 要] PGC-1α是与能量代谢关系密切的转录辅助活化因子之一，在线粒体合成、骨骼肌纤维类型转换等过程中发挥重要作用。近年来还发现，PGC-1α对治疗癌症发生及神经变性疾病有一定作用。本文主要从PGC-1α在骨骼肌中调节线粒体生物发生的机制进行了总结。 　　[关键词] PGC-1α；骨骼肌；线粒体 　　【中图分类号】 R541.6 【文献标识码】 A 【文章编号】 1007-4244（2013）07-200-2 　　骨骼肌在许多病理生理条件下具有显著的适应能力。骨骼肌的可塑性和代谢适应性都是围绕着线粒体进行的。细胞的线粒体含量与特定组织的功能性能量需求是密切对应的。成年人最剧烈的表型变化发生在线粒体中，既是对运动和慢性收缩活动所作出的反应。肌肉中收缩活动诱导线粒体适应具有高度的特异性，并且依赖于运动的类型（也即抗阻运动VS耐力运动）、运动频率、运动强度和持续时间。 　　运动对线粒体生物发生所产生的变化是多重分子事件作用的结果，包括： 　　1.促发生物发生信号激酶的激活； 　　2.诸如PGC-1α和NRF转录因子蛋白的共激活蛋白质的诱导，以及它们的靶基因的转录激活； 　　3.前体蛋白质进入到线粒体； 　　4.以及线粒体和核基因产物都进入到扩张的细胞器网状组织中。 　　本文将主要关注PGC-1α与线粒体生物发生之间的联系。 　　一、PGC-1α与细胞内信号通路 　　骨骼肌细胞通过暴露在咖啡因或者Ca2+离子载体A-23187中导致的胞浆Ca2+升高会引起一系列线粒体生物发生的标志，以及线粒体转录因子A（Tfam），过氧化物激活受体γ （PPARγ）和共激活因子1α （PGC-1α）蛋白的增加。在能量紧张这种条件下会导致NRF-1的DNA结合力的增加，δ-氨基乙酰丙酸合成酶mRNA表达的增加，PGC-1α和细胞色素C蛋白质含量的增加，同时骨骼肌线粒体密度也会增加。 　　大量的科学研究发现在老年个体中，超负荷引起的骨骼肌肥大的趋势减弱。这种伴随年龄增大肌肉增长的减少可能是由于机械信号传导过程的减弱，其过程包括信号激酶磷酸化，转录因子激活和翻译起始。最近，研究发现运动激活AMPK信号通路在衰老骨骼肌中也会失活。AMPK激活的减弱伴随线粒体密度，细胞色素C蛋白表达和PGC-1αmRNA的减少。但是，在高氧化和低氧化的衰老骨骼肌细胞纤维中，与线粒体生物发生相关的其他收缩引发的激酶系统的适应性尚未知晓。但有数据显示，年老动物在急性收缩运动过程下，尤其肌肉在低氧化能力下激酶激活减弱。 　　二、PGC-1α与线粒体生物发生的早期基因应答 　　肌肉收缩引起的细胞内信号级联最终汇集到肌核引起转录。这个转录过程由许多蛋白质调控，这些蛋白质结合特定的反应元件以激活或抑制基因表达。这些蛋白质许多与线粒体生物发生有关，包括NRF-1和NRF-2。在运动后12-18小时恢复，NRF-1和NRF-2的DNA结合增加。急性刺激也显示， PGC-1α启动子活性的增加，以及PGC-1αmRNA水平的增加。USF-1和CREB水平也可能增加。Irrcher等已经表明，USF-1的过度表达导致肌肉细胞内PGC-1α的转录激活和mRNA的显著增加。同时，研究发现当CRE突变时，PGC-1α启动子活性衰减。这些收缩活动引起的转录因子的激活推动了运动引起的肌肉线粒体表型变化。 　　运动后恢复阶段转录活性以及转录因子的表达有明显升高。运动后1-2小时后可观察到转录活性增加，而在2-4小时mRNA的增加达到最高水平。这可能是ATP利用从肌动蛋白和肌球蛋白相互作用转移到运动后恢复阶段所需的转录和翻译过程中。因此，肌肉使用之间的一阵静止期，可能提供充足的时间和足够的能量资源，用于细胞器可塑性的转录因子的激活和共激活。 　　三、PGC-1α介导线粒体适应 　　PGC-1α是目前被认为最重要的线粒体生物合成调节因子。PGC-1α首次从棕色脂肪互补DNA文库中基于与核激素受体PPARγ的相互作用中识别并克隆的。PGC-1α是转录共激活因子之一，也就是说，它缺乏与DNA结合的能力，但能够增加核受体活性，其主要是通过有力的N-末端蛋白激活域。结合辅助因子的激活域的组蛋白修饰负责，而在PGC-1α的C端是重要的，因为它的结合因子与转录起始机制是相互作用的。总之，对PGC-1α的C端和N端蛋白质提供与其激活能力相关的共激活因子。自从PGC-1α被发现后，研究表明，这种蛋白质能够调节多种细胞过程如适应性产热，葡萄糖代谢，肌肉纤维类型的专业化和各种组织类型中的氧化磷酸化。 　　有力的证据表明，特别在骨骼肌中，PGC-1α是一种线粒体功能，呼吸和生成的主要调节因子。对PGC-1α调节线粒体数量能力在于它共激活转录因