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乳腺癌与雌激素、生长激素相关性的研究进展 　　【摘 要】乳腺为激素应答性器官，乳腺癌的发生发展与多种激素都有着密切的关系，其中雌、生长激素起到了重要的促进作用。 　　【关键词】乳腺癌；雌激素；生长激素 　　【中图分类号】R737.9 【文献标识码】B 【文章编号】1004-7484（2013）04-0108-01 　　内分泌系统与乳腺的发育和疾病的发生有密切的关系，有两类激素参与了这个过程： （1）包括雌激素、孕激素、催乳素和催产素等，它们在乳腺的生长分化及功能行使方面起着重要作用；其中雌激素是公认的在促进乳腺癌发生中起着重要的作用，所以本研究项目选择它来作为研究。（2）为乳腺新陈代谢相关激素，主要负责调节营养物的摄取与吸收，常对乳腺发育有直接的影响，这类激素中较重要的有生长激素、皮质甾体类激素、甲状腺素及胰岛素。内源性激素在乳腺癌的发生发展中起着重要的作用。以上的第一类激素就属于内源性激素。这些激素的作用既相互区别又紧密联系，它们调节的紊乱与乳腺癌的发生有直接的关系[1]。本文重点对雌激素，生长激素在癌症发生发展过程中扮演的角色作一综述。 　　1 雌激素对乳腺癌的促进作用 　　1.1 雌激素通过核受体对于乳腺癌的正相关性：传统观点认为[2]，大量乳腺癌细胞雌激素α亚型（ERα）表达阳性，乳腺癌发生的危险因素与过多暴露于雌激素密切相关[3]。雌激素刺激ERα阳性的癌细胞分泌大量细胞生长因子，这些细胞因子反过来刺激周围ERα阴性的癌细胞增殖，当然在此过程中也不排除ERα阴性的癌细胞向ERα阳性癌细胞转化的可能性。随后研究发现[4]，正常或癌变的乳腺组织以及永生化的乳腺细胞系均可检测到雌激素β亚型（ERβ）单独表达，或ERα与ERβ共表达，但雌激素通过ERβ诱发乳腺组织恶变的作用目前还不甚清楚。有证据表明，乳腺癌发生过程中，ER介导的分子机制可能与上调孕激素受体（PR）表达有关。综上推测，ERα，ERβ彼此间存在相互作用，在乳腺癌变发生发展过程中，雌激素分别与不同的核受体结合，激活或抑制下游靶基因转录和表达，导致正常细胞表型及生物学特性改变，诱发肿瘤生成。 　　1.2 雌激素通过膜受体对于乳腺癌的正面作用：除了雌激素核受体外，细胞膜上还存与上述核受体不同的另类雌激素膜受体。雌激素结合膜ER进入细胞内，与下游分子Src ，Ras ，Raf ，Mek等相互作用快速级联激活雌激素受体激酶（ estrogen receptor kinase ，ERK），促进肿瘤细胞增殖并延长其生命周期。 　　1.3 雌激素代谢产物对于乳腺癌的正面影响：乳腺肿瘤组织中的激素水平比正常组织中的激素水平明显高 ，而且雌激素代谢产物及加合物均在乳腺组织中存在，表明了乳腺组织中激素氧代谢途径的存在。另外，激素代谢途径基因的多态性与乳腺癌发生关系的流行病学研究结果也表明了激素代谢产物对乳腺发生与进展的密切相关性。 　　1.4 雌激素对于乳腺疾病的正相关性：雌激素直接参与调控细胞周期蛋白如细胞周期素D1的表达，而细胞周期蛋白过量表达可导致乳腺细胞增殖异常。此外，约1/3 乳腺肿瘤细胞可下调机体ERα的共抑制子或提高共激活子的活性，其中在乳腺癌前病变期及肿瘤浸润期约10%乳腺肿瘤组织可检测到ERα共激活子AIB-1基因明显提高，而AIB-1过表达与ERα的阳性率密切相关。过表达的ERα使肿瘤细胞通过“自治”的方式提高对雌激素的应答，而不是像正常乳腺发育一样通过近旁分泌或旁分泌的生长因子来调控细胞对雌激素的应答。迄今为止，雌激素的共调节子在乳腺肿瘤组织与正常组织表达差异已经得到证实，但其调节乳腺肿瘤细胞应答激素确切分子机制还有待进一步证明。 　　2.生长激素与乳腺癌的促进关系 　　2.1 生长激素与胰岛素样生长因子的促进关系 生长激素由腺垂体分泌，以下丘脑-垂体内分泌轴的方式对机体产生多种效应，生长激素的靶腺为肝脏，靶腺激素为胰岛素样生长因子-1（IGF-1），IGF-1是一种与胰岛素结构和功能相似的多肽，能促进细胞增殖和生长并可拮抗细胞的凋亡。IGF-1作为生长激素的作用递质在正常乳腺的发育过程中有重要的地位生长激素能够增加乳腺IGF-1 mRNA的水平，促进IGF-1的产生，IGF-1在局部直接刺激乳腺腺泡的发育，由于两种激素在乳腺发育中的密切介导关系故被称之为GH-IGF-1轴。 　　2.2 生长激素对乳腺癌的促进关系 生长激素与正常乳腺的发育和乳腺癌的发生有重要的关系，Swanson等采用基因突变的SD大鼠，该大鼠的生长激素突变基因使生长激素不能与生长激素受体正常结合，在直接致癌物N-甲基-N-亚硝脲的作用下，发现对照组大鼠与实验组在发癌情况上出现了明显的差别，该实验对生长激素在乳腺癌发生的重要性上提供了直接的证据。Van Gard