促红细胞生成素与炎症状态、肾性贫血关系的研究进展.docVIP

促红细胞生成素与炎症状态、肾性贫血关系的研究进展 　　【中图分类号】R556 【文献标识码】B 【文章编号】1672-3783（2013）11-0708-01 　　【摘要】了解促红细胞生成素（EPO）在治疗肾性贫血中的机制及作用，探索和开发其在炎症状态中的新机制。通过检索国内外近几年关于EPO临床应用的文献报道得知，发现它除了具有改善贫血的作用外，还可以抑制炎症反应、抗细胞凋亡、保护细胞等生物学功能。EPO作为炎症的有效抑制因子之一，为EPO在临床尤其是肾性贫血的治疗前景提供理论依据。 　　【关键字】促红细胞生成素（EPO）；炎症状态；肾性贫血 　　促红细胞生成物是由肾脏间质细胞分泌的，肾性贫血是由多种因素造成促红细胞生成素产生不足或毒性物质干扰红细胞的生成和代谢所造成的。目前在炎症细胞如巨噬细胞和淋巴细胞表面也都发现有 EPOR 的表达，这一发现直接提示我们 EPO 可能影响炎症细胞功能，具有炎症调控功能。本文就促红细胞生成素的水平与肾性贫血、炎症状态的研究现状作一综述。 　　1 肾性贫血与EPO的关系 　　FerruhA等以无慢性肾脏疾病的患者正常的EPO水平为依据计算EPO百分比浓度得出，EPO百分比[1]。促红细胞生成素是有效治疗肾性贫血的方法之一，主要通过几大途径发挥治疗作用：1、促进红系干祖细胞增殖；2、下调hepcidin水平，调节铁代谢；3、下调IL-1、IL-6、IL-10、TNF-α等炎症细胞因子水平，从而改善肾性贫血[2]。 　　大部分肾性贫血患者接受重组人促红细胞生成素（rHuEPO）治疗后，血红蛋白水平基本能达到标准，但尚有一部分患者产生rHuEPO抵抗，致使血红蛋白升高不明显。rHuEPO抵抗的原因有很多，如甲状旁腺功能亢进、炎症、恶性肿瘤、骨髓造血功能异常、营养不良、透析不充分、产生rHuEPO抗体、铝中毒、维生素缺乏等[3]。 　　2 EPO在炎症状态作用下对纠正贫血机制的相关研究 　　最近研究证实EPO对组织及细胞有较强的保护作用，介导其作用的受体是EPOR和common β链组成的二聚体。目前研究发现在炎症细胞如中性粒细胞、巨噬细胞、淋巴细胞、雪旺氏细胞等都分布有EPOR。在罗邦伟等实验研究中发现EPO有促进雪旺氏细胞增殖和髓鞘的分泌，减少其凋亡及炎症因子的表达；EPO抑制巨噬细胞分泌炎症因子并促进其吞噬功能；EPO抑制了激活后淋巴细胞的增殖反应[4]。 　　也有研究表明在基因水平和蛋白水平上，EPO可明显降低IL-6诱导的单核细胞hepcidin；EPO可明显降低LPS诱导的单核细胞IL-6和TNF-amRNA的表达[5]。目前已经证实在慢性病贫血患者血清中，IL-6、TNF-α、IL-1、IL-10、IFN-r等在贫血的发生机制中发挥关键性作用的前炎症因子水平明显升高[6，7]。明显升高的前炎症因子引发贫血的机制：间接作用：升高单核细胞hepcidin水平；直接作用：1、在蛋白转录水平干扰铁代谢；2、增强单核/巨噬细胞对红细胞的吞噬作用，缩短红细胞半衰期，致使红细胞破坏增加、寿命缩短；3、抑制红系干祖细胞的增殖及分化；4、抑制EPO的合成并降低红系干祖细胞对EPO的反应性[8]。进一步证明EPO治疗慢性病贫血，其中降低多种前炎症因子水平为一重要机制。 　　综上所述表明炎症诱导了EPO的表达，EPO是机体炎症调控机制中的一种。在慢性病贫血的治疗中，尤其是存在潜在炎症状态的疾病如慢性肾脏病，合理使用EPO治疗肾性贫血可以发挥其保护组织和调控炎症的作用。 　　3 EPO在维持性血液透析患者贫血治疗中的临床应用 　　近几年来研究证实慢性肾脏病尤其是维持性血液透析患者存在微炎症状态，微炎症状态指患者在没有显性临床感染表象的情况下表现的低水平的炎症状态[9]，其标志性指标之一是超敏C反应蛋白的持续升高。相关研究发现存在微炎症状态的患者与非微炎症状态的患者相比较，EPO/Hct显著高于后者，而Hb和Hct显著低于后者；因此更进一步证实了微炎症状态对肾性贫血来说是一个重要的加重病情的因素之一，且其使r-HuEPO纠正贫血的效果有所下降[10]。 　　因此，在临床中有相关研究针对EPO的适用剂量、疗程长短对肾性贫血的疗效进行观察，调查某医院血液透析患者中仅有70.8%的Hb达到治疗标准，而英国2007年资料显示，最初进入血液透析时肾性贫血治疗达标率为58%，治疗3～6个月达标率应提高到87%，得出应用EPO治疗肾性贫血的患者3个月，其对患者体内的氧化应激状态无明显改善；在延长治疗至6个月后，贫血得到改善，同时显著降低了患者体内的微炎症水平[11]。CostaE等的研究中也证实维持性血液透析患者的微炎症状态可影响rHuEPO的治疗效果，但适当增加rHuEPO的临床使用剂量