分层线性模型对中药新药多中心临床试验重复测量数据的分析.docVIP

分层线性模型对中药新药多中心临床试验重复测量数据的分析 　　摘要：目的 将分层线性模型应用于中药新药多中心临床评价中，对重复测量数据的适用性与可行性进行探究。方法 理论研究部分对分层线性模型的基本概念和原理进行阐述，并对传统统计学方法和分层线性模型应用条件进行比较；实证研究部分采用某中药新药多中心临床试验的具体数据，应用分层线性模型对中医证候积分这一指标进行分析。结果 最终结果分层线性模型将重复测量时间（time）与组别（group）的交互作用（group×time）作为随机变量带入模型，统计结果中组别、重复测量时间和交互作用变量均有统计学意义，交互作用结果t=2.65，P=0.008 1。在整个治疗过程中试验组均值降低8.5分，对照组降低7.47分。治疗结束时，试验组的中医证候积分均值为2.46分，对照组为3.31分，试验组低于对照组。将统计结果结合中医证候积分均值变化趋势可认为，试验组的疗效不低于对照组。结论 通过对比数据要求、应用条件和分析结果，分层线性模型可作为一种有效模型引入中药新药多中心临床评价中。 　　关键词：中药新药研究；多中心临床试验；重复测量；分层线性模型 　　DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2014.03.008 　　中图分类号：R2-05 文献标识码：A 文章编号：1005-5304（2014）03-0024-05 　　基金项目：北京中医药大学自主选题项目（2010-X-018） 　　通讯作者：高莉敏，E-mail：limingao188@163.com 　　随着人们健康意识的不断提升，用药的安全性和有效性已经成为普遍关心的问题。目前我国中药新药安全性和有效性的证据主要来源于临床试验[1]，为满足对受试者多项指标变化的动态观察[2]，临床试验多采用多中心重复测量的方式进行，所得数据常常伴有中心效应和重复测量的特点。这些数据特点不能满足t检验、重复测量方差分析等传统统计学方法的应用条件，在分析结果中造成一定的偏倚。此外，中药新药的评价常结合中医证候积分来进行，而中医证候积分是多个单项中医症状评分之和，是综合指标，需要更详尽的分析结果。基于中药新药多中心临床试验的数据特点和目前应用的统计学方法所存在的问题，本研究将分层线性模型引入中药新药多中心临床评价中，在假设不存在中心效应的情况下，探讨分层线性模型对重复测量因素进行评价的适用性与可行性。 　　1 方法 　　1.1 理论研究 　　1.1.1 分层线性模型的提出和引入 分层线性模型又称为多层线性模型、随机系数模型、方差成分模型等。由于该模型能够很好地处理嵌套结构数据和重复测量数据，在早期多被应用于存在大量重复嵌套数据的社会学和心理学领域。20世纪80年代中期，伴随着统计科学和社会科学定量分析的发展，分层线性模型分析技术水平也有了大幅度提高[3]，它可以对个体所隶属的上层组织单位进行分析[4]，并可以为研究提供更多具体信息使结论更加全面系统[5]，因此在纵向研究和重复测量设计的研究中，越来越多的研究应用分层线性模型进行分析[6-9]。目前，其应用逐步向教育、医疗、药品评价等领域广泛扩展。2007年，吕氏等[10]通过对分层线性模型原理的探讨将这种方法应用于医学领域的研究中；中国人民大学统计学院易氏等[11]将其应用于中医临床疗效的评价中，并对模型的应用做了较详细的说明。2000年，任氏等[12]将这一统计方法应用于多中心临床评价中，对5个临床单位的某种国产药物疗效进行了评价。但该方法对于中药新药多中心临床试验中中医证候积分这一指标的评价应用较少，还需进一步探索尝试。 　　1.1.2 分层线性模型的基本原理 分层线性模型的基本形式包括3个公式： 、 、 。其中， 是截距，即X=0时Y的值； 是线性回归系数； 代表残差；下标i代表第一层的单元，j则代表第一层的个体所隶属的第二层单位； 和 分别是 和 的随机成分，分层线性模型涵盖了对随机因素的分析，是区别于普通线性模型的最主要特征。所谓随机效应是相对于固定效应而言的。固定效应是指研究因素仅限于研究设计中的几类因素，不具有推广性。而随机效应是指研究因素不仅限于研究中的几类，还要通过这一因素推广到更大的范围。分层线性模型可将中药新药多中心临床试验中的中心效应和重复测量作为随机效应进行分析，更符合这两类因素的实际情况。 　　1.1.3 与传统统计学方法应用条件的对比 传统统计学方法分析重复测量数据通常采用t检验和重复测量方差分析等。t检验基本假设是线性、正态、方差齐性和独立性。而多中心临床试验存在中心效应，不能保证各中心间的方差齐性。同时重复测量资料同一个体内的多次测量值之间存在较大相关性[2]，不满足独立性假定；重复测量的方差分析除了满足一般方差分析条件外，特别