医学遗传学-遗传病的治疗.ppt

遗传病治疗方法 传统治疗：治标不治本（表现型治疗）；治疗种类少； ◆手术治疗 ◆饮食治疗 ◆药物治疗 基因治疗：治本，根治 去其所余： 螯合剂：肝豆状核变性（铜代谢障碍）—青霉胺 促排泄剂：家族性高胆固醇血症—考来烯胺 代谢抑制剂：原发性痛风、自毁容貌综合症—别嘌呤醇 血浆置换或过滤：家族性高胆固醇血症、溶酶体贮积病 平衡清除：溶酶体贮积病—酶制剂 现症病人药物治疗 补其所缺 激素替代治疗：X染色体畸变、糖尿病 酶疗法： 诱导：新生儿非溶血性高胆红素—苯巴比妥 补充：输入纯化酶制剂（载体、受体介导） 维生素疗法：代谢病 第四节 基因治疗 方式： 体细胞基因治疗：使患者症状消失或得到缓解，但有害基因仍能传给后代——易于成功 生殖细胞基因治疗：根治遗传病，使有害基因不再在人群中散布——理想方法（技术困难、伦理学） 一、基因治疗的策略 直接治疗 基因修正 (gene correction)：对突变的DNA进行原位修复，纠正致病基因中的异常碱基，而正常部分予以保留。目前技术还无法达到。 基因替代（gene replacement）: 定点导入外源正常基因，代替有缺陷的基因，对靶细胞基因组无任何改变。 一、基因治疗的策略 间接治疗 基因增强(gene augmentation)：非定点导入外源正常基因，而没有去除或修复有缺陷基因。 基因干预（gene interference）: 将特定的反义核酸和核酶导入细胞，在转录和反义水平上阻断某些基因的异常表达，从而实现治疗目的。 二、基因治疗的程序 目的基因的准备 分离和克隆正常目的基因：DNA重组、分子克隆 靶细胞的选择 体内保持长寿命、具分裂能力细胞—干细胞、前体细胞 原则：易取材，无排斥反应；易培养和导入基因；不影响基因表达（细胞老化）；可高速血管化 二、基因治疗的程序 载体的选择 理想载体：有规律而持续在特异组织细胞表达外源基因；与膜亲和性高、具一定靶向性、稳定性；制备工艺简单而安全 类型：病毒性（转染效率高、导向性差、携带信息量低、潜在致瘤性）、非病毒性（毒性低、免疫原性低、亲和力低） 目的基因的转移 病毒介导转移法 以病毒为载体，将外源性目的基因通过基因重组技术，组装到病毒载体上，并使重组病毒感染受体宿主细胞，完成基因转移。 应用DNA和RNA的碱基互补可形成同源或异源双链原理，人工合成反义RNA(或DNA)，和mRNA互补，使其灭活，阻止其翻译成蛋白质，达到治疗疾病的目的。 1.反义RNA表达载体 (一)反义寡核苷酸技术 2.反义RNA(或DNA)的体外显微注射 3.用脂质体运送反义RNA 4.其它方法：CaCl2法；细胞打孔法；逆转录病毒介导 三、基因治疗的方法 单纯疱疹病毒的胸腺嘧啶激酶(HSV1TK) （二）“自杀基因”(suicide gene)疗法： 自杀基因转染肿瘤细胞，药物杀死细胞。 自杀基因：可编码某种酶的基因 三、基因治疗的方法 （二）“自杀基因”(suicide gene)疗法： 三、基因治疗的方法 旁观者效应(by-stander effect)：将一定量转染自杀基因的肿瘤细胞和未被转染的肿瘤细胞一起培养，转染自杀基因的肿瘤细胞被药物杀死时，未被转染的肿瘤细胞也会被杀死。 Suicide Gene By-stander effect Suicide Gene By-stander effect ? Suicide Gene By-stander effect ? Suicide Gene By-stander effect ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 多抗药性(MDR)基因 （三）多抗药性基因疗法 三、基因治疗的方法 野生型抑癌基因的失活和肿瘤的发生密切相关，将野生型抑癌基因导入肿瘤细胞，替代和补偿有缺陷的抑癌基因，以抑制肿瘤的生长或逆转其表型，实际上是基因添加的一种方式。 （四）抑癌基因疗法 三、基因治疗的方法 腺苷酸脱氨酶(ADA)缺乏症是AR致死性疾病，患者由于ADA缺乏，脱氨腺苷酸增多，改变甲基化能力，产生毒性效应，使T淋巴细胞受损，导致严重的联合免疫缺陷症，引起反复感染，以致死亡。 1.ADA缺乏症 四、基因治疗的临床应用 （一）遗传病的基因治疗 地方伦理小组 地方生物 安全小组 NIH RAC HGTS FDA 考虑治疗程序的特点， 用于基因转移的生物制品的 产品质量控制和鉴定 考虑治疗方案对受治患 者和大众的安全性，对患者 预期疗效和潜在危险相比较 临床基因治疗方案 ADA缺乏症的基因治疗 1990年，Anderson小组 (法国) (A)n ψ＋ LTR LTR ADA neo SV ADA缺乏症的