第二章 口服药物的吸收1课件.ppt

* * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * 复旦大学药学院 (三) 淋巴循环 对大分子药物的吸收起重要作用 淋巴管的细胞间隙比血管大，大分子物质容易进入； 经淋巴系统吸收不经过肝脏，可避免肝首过效应。 三、疾病因素 主要造成正常的生理功能紊乱而影响药物吸收 * 复旦大学药学院 第三节 影响药物吸收的物理化学因素 药物的解离度 脂溶性 物理化学因素 溶出速度 稳定性 * 复旦大学药学院 一、解离度与脂溶性 (一) 解离度 弱酸性药物和弱碱性药物有两种存在状态 消化道上皮细胞膜为类脂膜：分子型药物脂溶性强，容易透过。 pH-分配假说(pH-partition hypothesis)：药物的吸 收取决于药物在胃肠道中的解离状态和油/水分配系数。 * 复旦大学药学院 Henderson-Hasselbalch方程: 弱酸性药物: pKa – pH = lg (Cu /Ci ) 弱碱性药物: pKa – pH = lg (Ci /Cu ) Cu,Ci分别为未解离型和解离型药物的浓度 弱酸性药物：pH↓,Cu↑，胃中吸收好 弱碱性药物：pH↑,Cu↑，小肠更有利 于吸收 * 复旦大学药学院 (二) 脂溶性 通常药物Ko/w大，脂溶性好，易吸收，但Ko/w与药物的吸收率不成简单比例关系。 透膜性：分子量小 分子量大 * 复旦大学药学院 * 复旦大学药学院 * 复旦大学药学院 二、溶出速率 (dissolution rate) 指在一定溶出条件下，在单位时间内溶解的药物量。 口服固体药物制剂后，药物在胃肠道内经历崩解、分散、溶出过程才可通过上皮细胞膜吸收。 难溶性药物：溶出是吸收的限速过程 * 复旦大学药学院 (一) 药物溶出理论 Noyes-Whitney方程 根据N-W方程，当药物的溶解度Cs↑， 有效比表面积S ↑ ，则药物的溶出速度↑ 。 * 复旦大学药学院 (二)影响溶出的药物理化性质 1、药物的溶解度 药物的溶解度是影响其溶出行为的首要 因素。 难溶性弱酸或弱碱性药物可制成其强碱或强酸盐来提高Cs ，从而增加溶出速度。 其他增溶方法：制备包合物、处方中加入表面活性剂等 * 复旦大学药学院 例： 甲苯磺丁脲 甲苯磺丁脲钠盐 dC/dt 0.21mg/(cm2?h) 1069 mg/(cm2?h) 口服 4h 1h 血糖降低20% 血糖降低40% * 复旦大学药学院 2、粒子大小 粒径与比表面积的关系： d：药物粉末颗粒的平均直径； D：药物密度；W：药物重量 d↓，S↑，dC/dt ↑ 在制剂上，将难溶性药物微粉化，或制 成固体分散体，能提高其生物利用度。 * 复旦大学药学院 * 复旦大学药学院 * 复旦大学药学院 * 复旦大学药学院 3、多晶型 多晶型现象很普遍：38个巴比妥类药物 63%有多晶型，48个甾体化合物中67%有多 晶型。 多晶型包括稳定型、亚稳定型和无定型。 一般来说，药物亚稳定型其溶解度、溶 出速度均较高，并可增大药物活性。 * 复旦大学药学院 * 复旦大学药学院 制成无定型药物 一般，无定型药物溶解时不需要克服 结晶能，所以溶解速度比结晶型快，疗效 也更优。 注意： 制备、贮存过程中要防止晶型转换 * 复旦大学药学院 口服结晶型新生霉素无效，而无定型有活性 * 复旦大学药学院 4、溶剂化物 药物因含有溶媒而形成的结晶称为溶剂化物，若溶剂为水时则为水合物。 多数情况下，溶解度和溶出速度符合以下规律： 水合物无水物有机溶剂化物 * 复旦大学药学院 * 复旦大学药学院 * 复旦大学药学院 三、药物在胃肠道中的稳定性 一些药物口服后，由于胃肠道的pH、 细菌或酶的作用，易发生降解或失活。 可考虑： 采用注射或其它途径给药； 制成药物衍生物或前体药物；