冷冻干燥技术在中药制剂应用中关键因素的探讨.docVIP

冷冻干燥技术在中药制剂应用中关键因素的探讨 　　[摘要] 介绍冷冻干燥技术的发展历程，冷冻干燥机的工作原理以及冷冻干燥过程中的优缺点，进一步探讨冷冻干燥技术在中药制剂中应用的影响因素，根据考察的结果及实际生产的验证，为该技术在中药生产领域广泛的应用提供技术参考。 　　[关键词] 冷冻干燥；真空；中药制剂；影响因素 　　[中图分类号] R283.3 [文献标识码] A [文章编号] 1674-4721（2013）09（a）-0128-02 　　冷冻干燥全名为真空冷冻干燥，简称冻干，又被称为升华干燥，是将被干燥物料（含水物料）冷冻成固态，在适宜的低温减压条件下利用冰的升华性能，使物料低温脱水而达到干燥目的的一种方法[1]。冷冻干燥技术早在1813年由英国人华莱斯顿（Wollaston）发明，最初应用于生物标本的制作，之后将该技术引入细菌学和血清学领域，二战后由于冻干人血浆和青霉素的大量需求，冻干法又迅速扩展到各种疫苗、药品等领域，随着食品冻干试验的研究成功，这项技术迅速扩展到各项优质食品当中，经过半个世纪的发展，冻干设备和技术已趋于完善。20世纪三四十年代，我国已有微生物学家用盐水预冻，在蒸发器内抽真空，用吸水剂的方法冻干菌毒种作保存用；到50年代初期，哈尔滨、郑州和南昌等地的售药厂开始生产冻干疫苗，并逐渐形成一定的生产能力；60年代开始批量生产冻干疫苗及冻干人血浆，并在制药和食品工业应用冷冻干燥技术。为不断满足各类药品、生物保健品、冻干食品及固体微粉制备的需要，特别是生物工程的发展又将带来研制新药和生物类药物的新高潮，这一切将有力地推动真空冷冻干燥技术的进一步发展，使其应用规模不断扩大、应用领域不断扩展[2]。本文结合生产的实际情况对冷冻干燥机在中药制剂中的应用及影响制药相关的因素进行考察，对生产的规模化提供参考。 　　1 冷冻干燥机的工作原理 　　冷冻干燥机主要有制冷系统、真空系统、加热系统和电气控制系统四大系统，由干燥箱、冷凝器、冷冻机、真空泵、阀门、电气控制原件六大部分组成。需干燥的物料在低温下先行冻结至其共熔点以下，使物料中的水分变成固态的冰，然后在适当的真空环境下，通过加热，使冰直接升华为水蒸气除去，从而获得干燥的制品[3]。 　　2 冷冻干燥技术在中药制剂中的优点 　　2.1 简化操作 　　冷冻干燥技术有药品准备、预冻、一次干燥（升华干燥）、二次干燥（解吸干燥）、密封保存五个步骤，整个过程都在程序的控制下，操作简单，工序简洁，自动化生产程度高，减少了人力、物力资源。 　　2.2 提高药品质量 　　药品在冻结前分装，计量更加准确；低温下干燥能更好地保留药品中的热敏物质；低压下干燥，药品不易氧化，疗效更好；冻结时药品形成“骨架”，干燥后保存原形，为多孔疏松结构且颜色基本不变，产品外观更加优良；复水性好，冻干药品能迅速吸水还原成冻干前状态，便于临床使用；脱水彻底，使冻干药品含水量低，一般在1%～3%，在真空，甚至可在通氮气保护情况下干燥和保存，产品不易被氧化，有利于长途运输和长期保存[4]。 　　2.3 优化车间工作环境 　　冻干设备封闭操作，安装环境洁净度高，减少杂菌和微粒的污染，干燥中和封装后的缺氧可起到灭菌和抑制某些细菌活力的作用，更符合药品生产质量管理规范（GMP）要求。 　　3 影响冷冻干燥的因素及控制 　　3.1 预冻阶段的影响因素 　　3.1.1 样品配方的影响 样品配方中的固体含量会影响冻结和干燥过程。配方中固体含量不能2%，否则冻干药品结构的机械性能就会不稳定。在干燥过程中，药品颗粒可能不会粘在基质上，逸出的水蒸气会把这些颗粒带到小瓶的塞子上，甚至有可能带到真空中，造成污染[5]。 　　3.1.2 冻结方式的影响 不同的冻结方式会产生形态大小不同的冰晶，而且会影响后继的干燥速率和冻干药品质量，所以运用好冻结方式显得尤为重要。目前实验证明，采用定向结晶方式的冻结药品干燥速率远远高于全域过冷结晶方式，但无论选择哪种结晶方式，必须保证药品溶液部分或全部实现玻璃化冻结，以确保药品的药性完整。 　　3.1.3 冻结速率的影响 不同的冻结速率会产生不同的冷冻效果，快速冷冻得到的冻干样品不易发生团聚；冻结速率较慢时，会有充足的时间使样品形成牢固的聚集体而难以再分散，随着冻结速率的逐渐降低，冻干样品的聚集情况会越来越严重，易产生大冰晶，从而对脂质体膜的完整性造成破坏，降低了冻干品的质量。通常应在液氮中进行快速冷冻，对脂质体磷脂双分子层破坏程度小，对脂质体包封率的影响也小[6]。 　　3.1.4 冻结时间的影响 合适的冻结时间可以确保抽真空之前所有样品能冻透避免喷瓶。预冻的时间要根据样品数量、板层面积、传热介质的性质而定，一般在0.5～2.0 h可完全冻结[7]。 　　3.1