基质金属蛋白酶在组织创伤愈合中的作用.docVIP

基质金属蛋白酶在组织创伤愈合中的作用 　　基质金属蛋白酶（matrix metallo proteinases， MMPs）在皮肤组织的结构和功能中发挥重要作用，尤其是创伤愈合过程中。有研究表明组织的创伤愈合是一个复杂有序和精细的病理生理学过程[1]，包括从组织损伤开始到组织结构和功能恢复的每一个阶段，可分为纤维蛋白凝块的形成、炎症反应的急性应答阶段、新生组织的上皮覆盖、枝芽状血管的新生、新生的肉芽组织形成、细胞周围基质的形成、胶原的重塑等病理进程。以上过程均需要细胞外基质（extracelluar matrix，ECM）的降解，并涉及到多种病理平衡的失调。MMPs作为降解ECM的重要基因和蛋白，对调节创伤愈合有重要的作用[2]。但是，MMPs在形成过程中其表达常失控，尤其是表达过多时将引起创伤愈合的障碍[3]，目前，关于MMPs在创伤愈合过程中的作用研究较少，本文将MMP-1、MMP-2和MMP-3在组织创伤愈合中的作用进行综述，对于 MMPs 在病变的作用及机理的研究可以提供新的思路。 　　1 MMPs的结构及其在组织创伤愈合中的作用 　　MMPs是一个大家族，因其需要Ca2+、Zn2+等金属离子作为辅助因子而得名，其家族成员具有相似的结构，一般由5个功能不同的结构域组成：①疏水信号肽序列；②前肽区，主要作用是保持酶原的稳定。当该区域被外源性酶切断后，MMPs酶原被激活；③催化活性区，有锌离子结合位点，对酶催化作用的发挥至关重要；④富含脯氨酸的铰链区；⑤羧基末端区，与酶的底物特异性有关。其中酶催化活性区和前肽区具有高度保守性。MMPs包括胶原酶（MMP-1、MMP-8）、明胶酶（MMP-2、MMP-9）和基质溶解素（MMP-3、MMP-10）等，是由MMP基因编码的一组金属依赖性蛋白酶家族。 　　MMPs是一类由正常组织细胞或肿瘤细胞合成、分泌，并依赖金属锌离子存在而获得催化活性的锌金属蛋白酶超家族，其作用较为广泛，但是在创伤愈合和肿瘤进展中主要调节细胞外基质的降解作用。同时受体内多种细胞因子的调节，MMPs也在生长因子的分泌、激素的产生、细胞形态和功能的改变等方面具有重要作用。MMPs在体内可由不同的细胞分泌产生，如软组织中的间叶细胞、炎细胞、内皮细胸、胸腺上皮细胞、角质形成细胞、成纤维细胞、肌成纤维细胞等。MMPs分泌后以酶原的形式存在，当其激活后可以有效地降解IV型胶原和纤维粘连蛋白，并参与组织重塑及伤口愈合等过程[4-5]。MMPs能参与皮肤的许多病理生理学过程，被覆上皮的修复、皮肤组织的老化、神经细胞和神经纤维的形成、枝芽状血管的新生等。MMPs对细胞的增殖和分化过程也有显著调节作用。在创伤愈合早期，MMPs可以降解ECM中的胶原肽段，并产生趋化因子，加速炎性细胞吞噬作用，对清洁炎性反应区有重要的作用。在此过程中，炎性细胞的移动也要通过MMPs降解ECM，引起营养成分的进入，加速愈合。不仅炎性细胞需要MMPs的参与，与创伤愈合有关的其他细胞，如成纤维细胞、肌成纤维细胞、血管内皮细胞和基底细胞也需要 MMPs 的参与，此过程也与降解ECM有关。MMPs还能通过受体激活血管内皮生长因子，加速血管的新生，此机制在肿瘤中的研究较多。在组织创伤愈合中的作用与肿瘤中血管新的机制相似。相关研究也发现，在细胞外基质的降解中另外一类起重要作用的物质是基质金属蛋白酶抑制剂（TIMP）家族[6-7]。目前的研究发现TIMP 家族有四个成员，TIMP1、2、3、4，相关研究认为TIMP-1 和TIMP-2对MMPs 家族成员的活性均有抑制作用，因此TIMP-1 的表达升高增加能起到保护IV型胶原和细胞外基质大分子的作用，同时可以有效地减少胶原酶对其细胞外的降解作用。而且，TIMPs 可以促进生长因子的表达，进而调控由MMPs引起的细胞增殖和细胞凋亡的作用。TIMP-1可以导致胶原水平降低[8]。因此，MMPs和TIMP之间的平衡对病变的进展有重要作用。 　　2 MMP-1在伤口愈合中的作用及其机制 　　MMP-1是MMPs家族中首先被认识的蛋白。研究表明，在皮肤角质形成细胞发挥功能和创伤愈合的过程中，成纤维细胞、肌成纤维细胞、鳞状上皮细胞、基底细胞和血管内皮细胞等均可以表达MMP-1蛋白。由于细胞外基质中的Ⅰ型胶原对诱导细胞表达MMP-1有重要作用，其可能作为重要的细胞外信号传导分子，因此MMP-1和胶原有密切的相关性。MMP-1不仅可以有效地促进相关的细胞和蛋白的迁移，还可以有效地使创面Ⅲ型和IV型胶原比例增多，进而对组织的重塑有重要影响，对创面的愈合有明显的促进作用，影响组织的重塑，加速创面愈合。也有研究显示层粘连蛋白和弹力蛋白均能替代I型胶原，同时能诱导MMP-1的产生[9-10]。基底膜内的层粘连蛋白-1在上