AKI生物标志物2解剖.doc

第一篇 第三章 第四节 AKI生物标志物 Biomarkers of Acute Kidney Injury 作者简介 吴杰，北京，解放军总医院肾病科，副主任医师，100853 Wu Jie，Beijing，Department of Nephrology, General Hospital of PLA,100853 学习要点 目前，血肌酐( Scr )和尿量仍是诊断AKI唯一可靠的检测指标，也是AK1分期的依据。但是这些传统的指标不能满足临床上对AKI早期诊断、及时救治的需求。目前AKI仍缺乏有效预测和早期诊断的生物标志物，对诊断AKI的新型生物标记物的探求是目前研究的热点。现在已发现部分有价值指标，如半胱氨酸蛋白酶抑制蛋白C( Cys C)、中性粒细胞明胶酶相关载脂蛋白(NGAL)、白介素-18(IL-18)、肾损伤因子-1(KIM-1)和肝型脂肪酸结合蛋白（L-FABP)等，但是未来还有待于更多的临床对照研究对这些新的指标进行验证。 概论 尽管在过去的几十年内药物治疗有显著进展，AKI患者的死亡率仍高居50%[1]。对AKI早期及时的诊断至关重要，否则会错失最佳干预时机。传统的AKI诊断一般是以血肌酐( Scr )和尿量的改变作为基础，从血肌酐的代谢及分布来看，血肌酐不仅反映GFR，还受到其分布及排泌等综合作用的影响；尿量更易受到容量状态、药物等多种非肾脏因素的影响。而且，这些指标只有在肾功能明显受损时才有可能检测出变化，敏感性和特异性均不高。理想的AKI生物标志物应该具有以下特性：1、采用易于获得的非浸入性标本如血液、尿液；2、检测平台统一、标准、快速、稳定；3、具有高度敏感性，能够早期诊断AKI并评价预后；4、具有宽的代谢动力学范围和截断值能够进行危险性分层分析；5、具有高度特异性，能够鉴别AKI的亚类和病因，从而确定损伤的部位、预测对治疗的反应等；6、成本合理性以及易于临床的检测使用。 目前AKI仍缺乏理想的特异性生物标志物，对其新型标记物的探求已成为目前一个独具挑战性和吸引力的课题。现在已发现部分有价值的指标，其中有的已经应用于临床，现分述如下。 一、半胱氨酸蛋白酶抑制蛋白 C( Cys C) 半胱氨酸蛋白酶抑制蛋白 C( Cystatin C，Cys C)是分子量为13kDa的碱性分泌蛋白，Cys C基因几乎在所有组织中均有表达，其广泛存在于各种体液如脑脊液、血液、唾液等。由有核细胞合成并以相对恒定的速率释放入血，可自由地在肾小球滤过，不被肾小管重吸收和分泌，不会重新进入血液循环。因此，Cys C在体内的清除取决于GFR，并且浓度不易受炎症反应、恶性肿瘤、肌肉、性别、种族、体重及年龄的影响，也不受低T3、T4水平的影响。因此，对于慢性肾脏疾病患者来讲，Cys C可以作为一个比Scr更准确地反映肾单位功能的指标。近年来研究显示，Cys C对早期和轻微的肾功能改变更敏感，Cys C已成为AKI的一个早期敏感指标。在ICU的病人中，以血Cys C升高≥50％作为诊断标准比等到Scr 升高时再确诊AKI要提早1～2天(ROC曲线下面积分别为0.97,0.82) [2]。另有报道对心脏手术后儿童出现AKI进行了前瞻性研究，将Cys C和NGAL预测AKI的能力进行对比，结果在129例患儿中，有41例在心肺转流术后的1～3天发生了AKI( 界定标准为Scr升高≥50％)。在AKI病例中，血NGAL水平在术后 2小时开始升高，而血Cys C水平的升高则发生于术后12小时。二者在术后 12小时的水平升高均可作为AKI的独立预测因素，而NGAL可以在时间点上更早于Cys C。 二、中性粒细胞明胶酶相关载脂蛋白（NGAL) 中性粒细胞明胶酶相关载脂蛋白(Neutrophil gelatinase-associated lipocalin，NGAL)是lipocalin家族的新成员，在人类中性粒细胞中被发现，分子量25KD，并与明胶酶共价结合。正常情况下，NGAL只在一些人体组织细胞(包括肾脏、肝脏、胃和结肠)中以极低水平表达，而在细胞受损时会被显著地诱导而发生高表达。例如，在急性细菌感染病人的血清和COPD病人的痰液及支气管分泌物中，NGAL的浓度明显升高。在建立的缺血性或肾毒性AKI的动物模型上进行的实验研究中，通过微阵列基因表达谱分析，NGAL作为一个最早、最可靠的诱导基因及表达产物在肾脏中被检测出来；在AKI发生后不久，动物模型血液和尿液中其表达产物也同样存在。在一项横断面调查研究[3]中，包括由脓毒症、缺血或肾毒性物质继发的成人急性肾衰竭组和正常对照组，其界定急性肾衰竭标准为Scr在5天内升高至基线值的2倍以上，应用Western 印迹法分别测定两组的血、尿NGAL含量。结果显示与对照组相