《药物作用的基本原理20070816.ppt

* 一般来说，药物与受体间非共价键弱的相互作用只有当分子平面有互补结构，凹凸匹配时,才能发生. 相互作用德分子有类似于锁-钥的匹配关系.药物与受体间通过非共价作用形成的键较弱,其产生的影响是可逆的.当药物在细胞外的浓度降低时,药物-受体之间的键就裂解,药物的作用停止. 然而在少数情况下,希望药物产生持续的作用,如对于抗病菌和寄生虫的药物, 以便杀死有害的微生物,此时可以设计药物与受体发生共价结合. 莨菪碱是M胆碱受体的阻断剂，临床用于治疗胃部痉挛和胃痛等。 * 后来的发展扩展了药效团的概念, 广义的药效团指药物与靶标结合时在三位空间结构上具有的类似疏水, 电性和立体结构，广义的药效团可能在一维化学结构上不够相似. * 1869年Brown和Fraser发现叔胺甲基化成季胺盐后，具有肌肉松弛活性。其他的一些胺类物质也有类似的现象，因此他们得出结论：具有肌松活性的化合物必须具有季胺盐的基团，与天然的肌松药物筒箭毒碱一样。虽然这一结论后来证明并不全面（比如乙酰胆碱具有收缩肌肉的活性），但还是说明了药物中特定的结构基团的重要性。这些药物的作用位点为神经－肌肉接头处的N2-胆碱受体，阻断受体与胆碱的结合。 * 虽然受体与药物作用时，其构象会发生改变，但是作用位点区域本身不产生大的变化，所以结构特异性药物一般具有特定的构象，与受体上的作用位点产生互补性。 * 药物与受体的匹配程度越高，作用就越强。药物分子中取代基的改变，不对称中心的转换，分子内偶极方向的变化均能强烈地改变药物与受体的作用，进而影响药物的效能。 * 共同的结构特征： （1）一个可以离解的酸性基团；（2）芳环平面结构；（3）与芳环共平面的取代基。 在新药设计的过程中，通过不同药物的结构共同点，能够推测受点区域的结构特征，并进一步指导新药的设计。 * 一种药物在体外试验中活性很强，但由于代谢的问题无法在目标的靶点附近获得足够的浓度，那么也无法产生治疗效果。相反的离子也有（如Domake的百浪多息）。 * 最常用的有机溶剂是正辛醇，能较好类似于人体内细胞膜的疏水－亲水环境。一般情况下，水溶性指溶解度大于3.3%(w/w), 对应于log P 0.5 * 通过引入不同的取代基，就能够调节P值的大小。不同的药物根据其作用方式的不同,有不同的最佳P值. 作用在肠道的药物需要很小的P值，一边能够停留在肠道部位，而希望进入大脑的药物，需要特别大的P值，才能够通过血－脑屏障。 基团的亲水性与它们与水形成氢键有密切的关系。Lemke通过一种经验规则来预计药物的水溶性。 3. 立体异构 D-(-)-麻黄素 L-(+)-麻黄素 D-(-)-伪麻黄素 L-(＋)-伪麻黄素 异构体 D-(-)-伪麻黄素 DL-伪麻黄素 L-(＋)-伪麻黄素 L-(+)-麻黄素 DL-麻黄素 D-(-)-麻黄素 相对活性 1 4 7 11 26 36 麻黄素类增压活性 Evaluation only. Created with Aspose.Slides for .NET 3.5 Client Profile 5.2.0.0. Copyright 2004-2011 Aspose Pty Ltd. Evaluation only. Created with Aspose.Slides for .NET 3.5 Client Profile 5.2.0.0. Copyright 2004-2011 Aspose Pty Ltd. 4. 药物的构象 药物与受体作用的构象称为药效构象，这种构象并不一定是药物的优势构象。因为当药物与受体结合时，为适应受体的需要，可改变成相对不稳定的构象与之结合，这种构象改变所需能量可由结合过程释放的能量来弥补。 Evaluation only. Created with Aspose.Slides for .NET 3.5 Client Profile 5.2.0.0. Copyright 2004-2011 Aspose Pty Ltd. Evaluation only. Created with Aspose.Slides for .NET 3.5 Client Profile 5.2.0.0. Copyright 2004-2011 Aspose Pty Ltd. 等效构象 Evaluation only. Created with Aspose.Slides for .NET 3.5 Client Profile 5.2.0.0. Copyright 2004-2011 Aspose Pty Ltd. 本章思考题 生物靶点