《诺氟沙星过程简介.ppt

物理性质 诺氟沙星为类白色至淡黄色结晶性粉末，无臭，味微苦，可吸湿，见光颜色渐深。易溶于醋酸及氢氧化钠溶液中，熔点218-224℃。 药理毒理 本品为喹诺酮类抗菌药，具有广谱抗菌作用，尤其对需氧革兰阴性杆菌的抗菌活性高，对下列细菌在体外具良好抗菌作用：肠杆菌科的大部分细菌，包括枸橼酸杆菌属、阴沟肠杆菌、产气肠杆菌等肠杆菌属、大肠埃希菌、克雷伯菌属、变形菌属、沙门菌属、志贺菌属、弧菌属、耶尔森菌等。诺氟沙星对体外多种耐药菌亦具抗菌活性。对青霉素耐药的淋病奈瑟菌、流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌亦有良好抗菌作用。诺氟沙星为杀菌剂，通过作用于细菌DNA螺旋酶的A亚单位，抑制DNA的合成和复制而导致细菌死亡。 发展状况 诺氟沙星是日本杏林公司1978年合成的广谱、高教、低毒的喹诺酮类抗感染药物。1984年在日本首次上市，我国于1985年由太原制药厂投产应市。尔后，全国投产厂家众多， 但大多因工艺技术水平低，存在单耗高、收率低、质量差等问题。 其合成工艺路线大致有两大类型： 一、经分子内亲桉取代或Deckmann环余方法先合成喹诺酮环后引入哌嗪基； 二、先引入哌嗪基，再逐步形成喹诺酮环。 目前，国内外较多地采用第一类型合成路线： 即以3-氯-4-氟苯胺为起始原料，经与EMME (乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯)缩合、经烷基化剂乙基化得中间体1-乙基-6-氟-7-氯-1，4-二氢-4-氧-喹啉-3-羧酸乙酯，水解后哌嗪化得诺氟沙星。 现行工艺经过大量的研究工作， 己日趋成熟。但在哌嗪化过程中， 难以避免地产生6-氟与7-氯的竞争取代。氟被取代的副产物可达25%，给产物的分离纯化带来很大困难。 运用1-乙基-6-氟-7-氯-1，4-二氢-4-氧-喹啉-3-羧酸乙酯与硼化物形成螫台物的方法， （即利用4位羰基氧原子的P电子向硼原子的空轨道转移的特性，提高诱导效应， 激活7-氯， 纯化6-氟），可选择性地提高哌嗪化收率。 三种合成路线 方法一：以3-氯4-氟苯胺为原料，与乙氧亚甲基丙二酸二乙酯反应，经环合、N-乙基化、水解，再与哌嗪缩合而得。 优缺点：方法(1)原料价廉易得，操作简单，是各厂家经常使用的方法，但缺点是收率偏低，仅为52% 左右。 方法二：以2-氟-5-硝基苯胺为原料，经重氮化、氯化，与哌嚷反应得3-哌嗪基-4-氟硝基苯，经还原、环合、N-乙基化、水解而得。 优缺点：原料来源困难，操作较烦琐，收率也较低。 方法三：将水解产物(1-乙基-6-氟-7-氯-1，4二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸)与醋酸、硼酸制成硼螯合物，再与哌嗪缩合，最后经水解而得。 优缺点：原料仍可使用3-氯-4-氟苯胺，且前三步与最后一步完全用方法一的成熟工艺，只在第三步水解反应产物(1-乙基-6-氟-7-氯-1，4二氢-4-氧代喹啉-3-羧酸)生成后再与乙酐、醋酸形成一个硼螯合物。实践证明，这一步的反应很充分，平均收率达98.38 %，并且与哌嗪的缩合更容易进行，从而使总收率可达到62 %以上。 3-氯-4-氟苯胺基亚甲基丙二酸二乙酯的合成(第一步） ◆工艺原理 1,4-加成，再消除(或双键上的亲核取代－加成-消除机理)。 ◆工艺流程 在装有搅拌、回流冷凝器、温度计装置的三颈瓶中(附注1)分别投入4-氟-3-氯-苯胺、EMME，快速搅拌下加热到120℃，，于120～130℃，下反应2h，放冷至室温，将回流装置改成蒸馏装置，加入石蜡油80ml，加热到260-270℃，有大量乙醇生成，回收乙醇反应0．5h后，冷却到60C下过滤，滤饼分别用甲苯、丙酮洗至滤饼呈灰白色，烘干，测熔点，mp．297—298℃，，计算收率。 ◆反应条件及影响因素 (1) 本反应为无水反应，所有仪器应干燥，严格按无水反应操作进行，否则少量水分会导致EMME的分解。 (2) 环合温度应控制在260～270℃，为避免温度超过270℃，可在将要到达270℃时缓 缓加热，反应开始后,反应液变得粘稠，为避免局部过热，应快速搅拌。 (3) 该环合反应是典型的Gould—Jacobs反应，考虑苯环上的取代基的定位效应及空间? 效应，3-位氯的对位远比邻位活泼，但亦不能忽略邻位的取代，条件控制不当便会按下式反应形成反环物。 为减少反环物的生成，应注意以下几点： ①反应温度低,有利于反环物的生成,文献报道在低温下反应可得到产物与反环物的相对含量为1：1的混合物。因此反应温度应快速达到260℃，且保持反应在260～270℃。 ②加大溶剂用量可以降低反环物的生成，下面是一组溶剂用量与产物比例的实验数据，从经济的角度来说，采用溶剂与反应物用量比3：1时比较合适。 ③用