南开大学 膜与细胞生物物理-细胞跨膜信号传导.ppt

Chapter 4 细胞跨膜信号转导 信号通路 信号通路（signaling pathway）指细胞接受外界信号，通过一整套特定的机制，将胞外信号转导为胞内信号，最终调节特定基因的表达，引起细胞的应答反应。 在细胞中，各种信号转导分子相互识别、相互作用将信号进行转换和传递，构成信号转导通路（signal transduction pathway）。 不同的信号转导通路之间发生交叉调控（cross talking），形成复杂的信号转导网络（signal transduction network）系统 。信息传递途径的交联对话表现为： （1）一条信息途径的成员，可参与激活或抑制另一条信息途径。如促甲状腺素释放激素与膜受体结合后，通过Ca2+磷脂依赖性蛋白激酶系统激活PKC，同时Ca2+浓度增高会激活腺苷酸环化酶，生成cAMP，进而激活PKA。 （2）两种不同的信息途径可共同作用于同一种效应蛋白或同一基因调控区而协同发挥作用。如糖原磷酸化酶，其α，β亚基可被PKA磷酸化而使酶活化，σ亚基可与Ca2+磷脂依赖性蛋白激酶系统通路产生的Ca2+结合而使酶活化。上述两条途径在核内可使转录因子CREB的Ser 133激酶磷酸化而活化，进而调控多种基因表达。 （3）一种信息分子可作用几条信息传递途径。如胰岛素与膜受体结合后，可通过受体底物激活， PLC 产生 IP3 和 PAG ，激活 PKC ；另外也可激活 Ras 途径。 细胞在转导信号过程中所采用的基本方式包括： ① 改变细胞内各种信号转导分子的构象； ② 改变信号转导分子的细胞内定位； ③ 促进各种信号转导分子复合物的形成或解聚； ④ 改变小分子信使的细胞内浓度或分布。 §4.2 细胞内受体介导的信号传导 §4.3 离子通道偶联受体 介导的细胞信号传导 §4.4 G蛋白偶联受体介导的细胞信号传导 §4.43 G蛋白介导的cAMP-PKA信号通路 肾上腺素的cAMP信号转导机制 　 　 　　　 PKA对基因表达的调节作用： 在基因转录调控区有一共同的DNA序列（TGACGTCA），称为cAMP应答元件（cAMP response element, CRE）、可与cAMP应答元件结合蛋白（cAMP response element bound protein, CREB）相互作用而调节此基因的转录。 PKA的催化亚基进入胞核后、催化CREB中特定的丝氨酸/苏氨酸残基磷酸化、磷酸化的CREB形成二聚体、与DNA上的CRE结合、从而激活受CRE调控的基因转录。 PKA还可使细胞核内蛋白质等磷酸化、影响这些蛋白质的功能。 §4.44 G蛋白介导的磷脂酰肌醇信号通路 　 DAG激活PKC信号途径　　　　　 PKC被激活后可引起一系列靶蛋白的丝氨酸/苏氨酸残基发生磷酸化反应。 PKC能催化质膜的Ca2+通道磷酸化，促进Ca2+ 流入胞内，提高胞浆Ca2+浓度；PKC也能催化肌浆网的Ca2+ -ATP酶磷酸化，使钙进入肌浆网，降低胞浆的Ca2+浓度。由此可见，PKC能调节多种生理活动，使之处于动态平衡。 PKC对基因的活化过程可分为早期反应和晚期反应两个阶段。PKC能使立早基因的反式作用因子磷酸化，加速立早基因的表达。立早基因多数为细胞原癌基因（如 c-fos、AP-1/jun），它们表达的蛋白质具有跨越核膜传递信息之功能，因此称为第三信使。第三信使受磷酸化修饰后，最终活化晚期反应基因并导致细胞增生或核型变化。 促癌剂－佛波酯（phorbol ester）作为PKC的强激活剂而引起细胞持续增生，诱导癌变。 钙调蛋白（calmodulin, CaM）是一种分子量为17kD，耐热、耐酸的钙结合蛋白质，由148个氨基酸残基构成。 一分子的CaM可结合四分子的Ca2+。当胞浆Ca2+的浓度高到10-9mol/L时、Ca2+结合后，可发生变构， Ca2+－CaM复合物的功能主要有以下方面。 1.Ca2+内流 开放质膜和肌浆网的Ca2+通道； 2. 激活依赖CaM的蛋白激酶（CaMPK） CaMPK 是一种作用底物非常广泛的蛋白激酶，通过对这些酶或蛋白质的磷酸化修饰，产生相应的调节作用； CaM激活靶酶的机制：靶酶存在自抑制结构域，结合CaM后，消除了自抑制作用而被活化。 3. 激活其他关键性的酶，如：控制信息传递中，第二信使cAMP合成与分解的腺苷酸环化酶和磷酸二酯酶；在糖原合成与分解中能提供和储存能量的磷酸化酶激酶和糖原合酶激酶，能调节细胞内钙离子浓度，起着钙泵作用的Ca2+-ATPase，还有与平滑肌收缩有关的肌球蛋白轻链激酶等。 The pathway through phospholipase C re