在创药开发上频繁使用到的有机反应.doc

在创药开发上频繁使用到的有机反应 ? ? ? 奋战在研究室第一线的各位有机反应开发研究者们，是不是偶尔也会在过柱子之余抬起头，望着那根可爱无比的柱子，心中默念：我这个反应以后要是能在实际应用派上用场那是真真的好啊。 ? ? ? 今天，我们就来说说「新药开发的实际应用中究竟使用了哪些反应？为什么这么反应如此频繁使用？」 ? ? ? 本次内容是根据葛兰素史克（GSK）研究所中经常使用的反应为背景，为大家做一个迷你综述。[1] 有哪些反应上位？ GSK呼吸器系统研究所CEDD（研究所之一）里约有100人是从事合成化学工作的研究者。2005年间这些化学者们共进行了约4800个反应。根据调查显示，这些反应可大致分为以下22组（图1）。 ?图1. 来自ref1, Fig?1a? ? ? ? 根据结果可以发现，实际上真正常用的反应种类惊人的少。4个反应（烷烃化、缩合反应、利用Pd触媒的交叉偶联反应、保护基）占了该调查全部反应的63%。 ? ? ? 此外，有十种反应了占了83%，包括上述四种反应以及卤化反应、杂环生成反应、加水分解、金属化、氧化以及还原。重排反应、自由基反应、烯烃复分解、环化加成反应所占比例都很少。 选择使用反应的条件是？ ? ? ? 首先请大家了解的是，上述反应的调查结果多是基于先导化合物探索阶段所用的反应（clinical candidates的寻找阶段）而非化学工艺。基本上所有合成的化合物最后还是要被处理掉，留下初期阶段筛选化验需要的一个检定用量（2mg～6mg），也就是说，只要合成5mg左右的量，足够分析用的就行了。（只有很少数的化合物用于小动物实验或者稍大型一些的动物实验时，需要的检定量系数（-g）） ? ? ? 因此，先是要尽可能地多合成一些具有多样性的化合物。随着化合物逐步登上新药的舞台，其多样性也会逐步降低，能拿来合成的化合物种类也随之减少。于此同时，要合成的化合物的量（扩大合成）也会增多（1g-100g)。 ? ? ? 一般来说，合成了1000种化合物，最后能用到临床上的少之又少。为什么会这样？笔者试着总结了一下，个人浅见，如有不足之处还请大家多多指教。 理由 ①『创药化学的目的是为了尽快地寻找到能在临床上具有实用的化合物，为此，基于方法论上的反应颇为重要。』在追求化合物多样性的初期阶段，需要反应能最大限度地适应反应物底物的不同。 ②『底物反应普遍性』这点应该不必多说。例如和苯环相连的苯环上，只想在一个苯环上的一个位置上上官能团的话，大家能想到哪些官能团？Me,Et,iPr,iBu,OH, OMe, CH2OH,F, Cl, NMe2,NHCOR,NHSO2R CO2NH2,CO2H,…这里还没有提到芳香环取代基，就已经有这么多种类了。 ? ? ? 顺便提一句，一般情况下我们需要的是各种各样的非共价键结构，或者是为了调整母核的电子云密度、保护容易被代谢掉的位置等，以此作为主要结构框架的考虑基点。 ? ? ? 所以说就一个苯环的话也有o,m,p三个取代基上位的不同，可以说化合物的种类巨多。考虑一下资源成本等问题全都合成出来挨个试试也是不可能的。 ? ? ?于是乎，通常情况下我们会设计一个优先顺序。例如、仅限于苯环的话，可利用有名的Topliss Tree?[2]手法灵活使用。根据当时的情况，缩小目标，合成基质局部片段，再逐步合成整体。 ? ? ? 完成了一元取代分析之后，大家会止步于此吗。当然不会，最少也要试试二元取代物。接下来就是剩下的苯环也用根据以上的思路，从苯环换到复杂些的杂环。还有就是环和环之间的linker也有必要尝试一下各种结构。 ? ? ? 总的来说，就算是单纯的芳香环，只要有2个以上，就有必要合成出带有不同物理化学、立体性的取代基的化合物。故而，要使用的反应必须能最大程度的满足底物反应的普遍适用性。 ③『官能团的普遍性』。 ? ? ? 和上述的②稍有关联，创药化合物中多是带有杂环、酰胺、羟基、胺、羧酸等多种官能团。所以，必然需要运用的反应能够满足当化合物带有以上官能团时也可进行。也就是Buchwald-Hartwig amination,?Suzuki-Miyaura cross coupling,?Still-Migita-Kosugi cross coupling等等、能满足②、③两项条件的反应。这些反应也是制药界常用的反应。当然，过度依赖这些反应也会带来一些弊端。 ④『创药中对化合物具有的物理性质也是极为重视。特别是化合物有较小的脂溶性（clogP3)、或者良好的水溶性性质等，这些是在化合物合成上越是到后期越要重视的一点』 ? ? ? 这一点如果药物已经合成初具苗头了，再想修正就极为困难。所以在创药研究的初期阶段开始，对这两个参数就要格外注意。分子量较小，即使Hit，在