PDE抑制剂药理特性分析__培训课件.pptx

PDE5抑制剂药理特性分析CIA -3 250 内容提要PDE概述PDE-5抑制剂的历史三种PDE-5抑制剂的临床药理学特性PDE概述1958年磷酸二酯酶(PDE)被发现　Earl W. Sutherland, Jr.1915.11.19 – 1974.3.9美国药理及生化学家在Cori实验室工作期间发现了磷酸二酯酶(PDE), 证实了PDEs可调节细胞内cAMP和cGMP的浓度Culley C.Carson. Phosphodiesterase type 5 inhibitors for erectile dysfunction. BJU INTERNATIONAL.2005,96,257–280.细胞内cGMP是独立的信使分子，参与多种功能的调节PDE参与调节细胞内cGMP的水平cGMP由鸟苷酸环化酶(GC)催化GTP生成，NO是GC的激活剂cGMP的水解是由PDE催化完成的抑制PDE可使cGMP水解减少，细胞内cGMP水平升高cGMPHao Shunzu,el The chemistry of live 2000,20(1) 5-7 PDE的生物作用PDEs家族的分型种类组织分布抑制剂PDE1心,脑,肺长春西汀PDE2脑，肾上腺皮质，肝，嗅觉神经元?PDE3平滑肌，血小板，心肌，肝氨力农，米力农PDE4脑，免疫炎症细胞,气管平滑肌咯利普兰?PDE5哺乳动物阴茎海绵体主要的PDE他达拉非，西地那非，伐地那非PDE6视网膜（视杆,视椎细胞）PDE7骨骼肌,T淋巴细胞　PDE8睾丸，卵巢，胃肠道　PDE9脑组织，小肠，脾　PDE10脑，睾丸,甲状腺PDE11心，肝，骨骼肌和前列腺Culley C.Carson. Phosphodiesterase type 5 inhibitors for erectile dysfunction. BJU INTERNATIONAL.2005,96,257–280.PDE抑制剂的分型非选择性PDE抑制剂：咖啡因，氨茶碱，罂粟碱，IBMX，副黄嘌呤，己酮可可碱，可可碱，茶碱选择性PDE抑制剂：PDE1抑制剂：长春西汀PDE3抑制剂：氨力农 , 米力农，依诺西酮，阿那格雷，西洛他唑PDE4抑制剂：松叶菊碱，咯利普兰，异丁司特， 吡拉米司特，木犀草素，屈他维林 罗氟司特 PDE5抑制剂：他达拉非，西地那非，伐地那非Culley C.Carson. Phosphodiesterase type 5 inhibitors for erectile dysfunction. BJU INTERNATIONAL.2005,96,257–280.内容提要PDE概述PDE-5抑制剂的历史三种PDE-5抑制剂的临床药理学特性PDE-5抑制剂的作用机制性刺激内皮细胞海绵体神经平滑肌细胞一氧化氮cGMP特异性蛋白激酶降低Ca2+鸟苷酸环化酶cGMPGTPPDE5平滑肌细胞松弛阴茎勃起K+5GMPPDE5 抑制剂Ca2+Fazio L, Brock G. CMAJ. 2004;170(9): 1429-37.Robert F. Furchgott1916.6.4 – 2009.5.19纽约州立大学发现内皮血管在乙酰胆碱作用下能产生一种新的信使分子。这种分子作用于平滑肌细胞使之出现舒张。Furchgott将这种未知信使分子命名为内皮细胞松弛因子(EDRF)Louis Ignarro1941.5.31–加州大学洛杉矶分校医学院与Furchgott合作，针对EDRF药理用及其化学本质进行了一系列实验，最终证实EDRF就是NOFerid Murad 　1936.9.14–乔治华盛顿大学在1977年发现硝酸甘油是经由释放NO而使得血管平滑肌舒张的，NO可能是一种对血流具有调节作用的信使分子Culley C.Carson. Phosphodiesterase type 5 inhibitors for erectile dysfunction. BJU INTERNATIONAL.2005,96,257–280.NO研究获1998年诺贝尔生理学/医学奖80年代初科学家提出抗心绞痛药物的新的研发思路 - 阻断磷酸二酯酶以提高cGMP水平以扩张血管 1989年5月合成UK-92,480 (西地那非)1992 年提出NO 和 cGMP介导勃起（Ignarro et al NEJM）.　开始对ED进行初步研究1993年，心绞痛研发计划终止1995年勃起功能障碍(ED)；澳大利亚、美国和加拿大；III期临床试验1998年西地那非（VIAGRA）获FDA批准并在30余个国家获得批准首个PDE5抑制剂西地那非的诞生目前临床使用的PDE5抑制剂西地那非(万艾可-辉瑞)1998.3美国上市，2000.7中国上市伐地那非(艾力