生物转化技术在现代医药中的应用__培训课件.ppt

N―取代―1―脱氧野尻霉素的合成方法一 十三、α-糖苷酶抑制剂米格列醇和伏格列波糖的生物转化（一）利用生物转化技术制备米格列醇关键中间体的主要方法 十三、α-糖苷酶抑制剂米格列醇和伏格列波糖的生物转化（一）利用生物转化技术制备米格列醇关键中间体的主要方法 N―取代―1―脱氧野尻霉素的合成方法二 N―取代―1―脱氧野尻霉素的合成方法三 方法三具有的优点： 1）转化液经离心除去菌体，无需分离纯化出中间体，就可进行下一步合成； 2）无需基团保护，成本大大降低，且避免因去除保护剂而造成的回收率下降； 3）中间体6－(取代胺基)－6－脱氧－α－L－sorbofuranose具有较高的溶解度和稳定性，不易被降解。 （二）利用生物转化技术制备伏格列波糖关键中间体的方法 十四、抗高血压药物Omapatrilatt 的生物转化 Glucose acid Glucose NADH NAD+ Glutamate Dehydrogenase Glucose Dehydrogenase 2－Hydroxytetrahydropyran 2－carboxylic acid，sodium salt 2－Keto－6－hydroxyhexanoic acid，sodium salt 3 L－6－Hydroxynorleucine 2 NH3 第一种方法：利用牛肝谷氨酸脱氢酶将2-keto-6-hydroxyhexanoic acid（化合物3） 还原胺化为L-6-hydroxynorleucine（化合物2）。 +H2O2 +NH3 H2O+O2 Glucose acid Glucose NADH NAD+ Glucose Dehydrogenase T.variabilis D－amino acid oxidase Glutamate Dehydrogenase rac －6－Hydroxynorleucine 2－Keto－6－hydroxyhexanoic acid，sodium salt 3 L－6－Hydroxynorleucine 2 O2 + Cataslase NH3 L－6－Hydroxynorleucine 2 第二种方法：为了避免上述制备2-酮酸化学合成的过程太长，利用来自于猪肾或Trigonopis variabillis 的D-氨基酸氧化酶处理外销旋的6-hydroxynorleucine 12 11 BMS-199541-01 Compound 11 DCC DTT,NaOMe R=Benzyloxycarbonyl or t－Butoxycarbonyl CH3SO3H 13 SOCl2 CH3OH CO2 Ammonium formate NADH NAD+ Formate dehydrogenase Phenylalanise dehydrogenase NH3 利用生物转化方法将化合物6转化为化合物5的过程 Dithiothreitol or Tributylphosphine ACID GlutamateOxidase S.noursei α-keto glutarate Glutamate L-lysine ε-aminotransferase S.paucimobili or rec E.coil 利用L-赖氨酸ε-氨基转移酶生物转化二肽化合物 BMS-201391-01至产物BMS-199541-01的过程 第四节 生物转化在其他有关工业中的应用 一、生物转化与单一构型氨基酸的制备（一）生物转化与L-型氨基酸制备 目前工业规模制备各种L-型氨基酸的方法 L-氨基酸名称 化学方法 分离提取方法 发酵方法 生物转化方法 丙氨酸 + + 精氨酸 + + 天冬氨酸 + + 胱氨酸 + 半胱氨酸* + 谷氨酸 （+） + 组氨酸 + + 异亮氨酸 + + 亮氨酸 + 懒氨酸 + + 甲硫氨酸 + 苯丙氨酸 （+） （+） （+） + 脯氨酸 + （+） 丝氨酸 + + 苏氨酸 + + 色氨酸 + + 酪氨酸 + 缬氨酸 + （+） + （二）生物转化与D-型氨基酸的制备 最近，日本学者在多种微生物中发现了一种新型的D-脱氨基甲酰酶（N-氨基甲酰-D-氨基酸 酰胺水解酶），这种酶能够立体专一性地水解N-氨基甲酰-D-氨基酸，如Blastobacter sp. A17p-4 能够同时产生D-脱氨基甲酰酶和D-乙内酰脲酶。因此，用这二步酶促反应有可能将DL-5(p-羟基苯基)乙内酰脲进行立体专一性地水解，以及随之水解D-氨基甲酰衍生物至D-p-羟基苯甘氨酸 。 从DL-5(p-羟基苯基)乙内酰脲生产D-p-羟基苯甘氨酸的化学和酶促过程 涉及到乙内酰脲水解反应的有关酶的作用过程 N-氨基甲酰氨基酸水解