硝酸酯类药物的应用__培训课件.ppt

巯基耗竭 鸟苷酸环化酶敏感性下降 神经内分泌异常激活 氧自由基的增加破坏NO的生成 硝酸酯类药物产生耐药性的可能原因 每天需有10-12h的 “a nitrate-free or nitrate-low interval” (无硝酸酯浓度期或低硝酸酯浓度期) - 偏心给药，如: 消心痛 第一天 间隔 10-12 h 第二天 7:00 ---- 11:00 ---- 15:00 ---- 19:00 -------------------- 7:00 5-ISMN普通剂型（欣康 20mg bid）：两次给药间隔7 h 第一天 间隔 14 h 第二天 8:00 ----- ----------------14:00 ---- -------------------------- 8:00 - 或采用更先进的剂型 如何克服硝酸酯类药物的耐药性 给药间期： - “反跳性心绞痛 ” - “反跳性血管痉挛收缩” a nitrate-free interval 或偏心给药法的不足之处 心室低充盈状态 - 右室梗死 - 心包填塞/缩窄性心包炎 - 循环容量不足：低血压等 血管过度扩张状态 - 与磷酸二酯酶抑制剂（西地那非等）合用禁忌 - 颅内压升高/青光眼 加重梗阻的情形 - 重度主动脉瓣狭窄 - 梗阻型肥厚性心肌病 Bezold-Jarisch reflex（血管迷走反射）：低血压、晕厥 临床其他需注意的问题 可溶性鸟苷酸环化酶活性中心铁离子，cGMP抑制PKC磷酸化：抑制钙离子内流，降低细胞内钙离子释放，增加胞内钙离子排出，最终降低细胞内钙离子浓度，同时收缩蛋白对钙离子敏感性减弱，肌细胞膜上K离子通道活性降低，血管舒张。 　硝酸酯是一种原药，进入血管平滑肌细胞（VSMCs）内于浆膜部位或经细胞外途径历一系列的脱硝基代谢过程，最终转化为一氧化氮（NO）。目前对催化硝酸酯代谢生物转化形成NO的多步酶促反应尚不清楚。形成NO的可能步骤为[5]：首先由单硝酸基分子进入平滑肌膜，与肌膜内的巯基（-SH）结合形成亚硝基硫醇（S-nitrosothiols），然后形成NO。NO是一种强力扩血管物质，与肌膜上可溶性鸟苷酸环化酶（sGC）的血红素上活性位点的Fe2+结合形成复合物，从而激活sGC,催化三磷酸鸟苷（GTP）生成环磷酸鸟苷（cGMP）使细胞内cGMP增加，后者加速Ca2+从细胞内释放，抑制Ca2+内流，加速肌浆网对细胞内Ca2+的摄取，导致VSMCs胞浆内Ca2+减少，血管平滑肌松弛。cGMP依靠什么机制降低胞浆内Ca2+浓度，这可能涉及到肌浆网Ca2+泵-ATP酶活性的改变。 　　最近，Cohen研究组提出，NO的扩张血管作用并非依赖 cGMP，而是直接激活VSMCs的钙-依赖性钾通道（KCa2+）。Bany的实验研究证实，在内皮细胞完整的冠状动脉，TNG的松弛血管作用明显受到Iberiotoxine（一种KCa2+特异性抑制剂）的抑制，而对剥去内皮的冠状动脉无抑制作用，进一步表明TNG主要是激活内皮的KCa2+致平滑肌松弛。也有少数研究资料表明TNG的扩血管作用是通过促进前列环素（prostacyclin,PGI2）合成进行调节，因为环氧化酶（cyclooxygenase）抑制剂预处理，TNG的扩血管效应减弱。 　　正常血管内皮细胞舒张因子源NO（EDRF/NO，或内源途径）与硝酸酯源NO（nitrate/NO,即外源途径）产生的NO，虽然都能激活cGMP和扩张血管，但两者的联系甚少。前者是通过NO合酶催化使L-精氨酸转化为胱氨酸而形成，在冠心病中释放减少，仅有局部性作用，对循环影响短暂，未证明有耐药性；后者是通过多步酶催化脱硝基后而形成，在冠心病中活性增加，具有全身性作用，有长期的循环影响，对血液动力学的效应容易产生耐药[6]。 硝酸盐的血流动力学效应和减少心肌缺血作用是通过其扩张容量血管和传输动脉实现的。