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第三十八章 -内酰胺类抗生素 引言 抗菌作用机理 细菌耐药机理 代表性药物 引 言 ?-内酰胺类是一类其结构中含有?-内酰胺环的抗菌素，青霉素（penicillin，PC）和头孢菌素（cephalosporine C， CS）是这类药物的代表。青霉素是第一个用于临床的抗生素，发现于1929年；1945年发现了头孢菌素；六十及七十年代，分别发展了半合成PC和CS类抗生素。1976年日本藤泽公司发现诺卡杀菌素；英国Beecham公司发现克拉维酸（棒酸），1978年美国Merck公司发现硫霉素。 细菌的耐药机理 产生水解酶?-内酰胺酶等，使?-内酰胺类抗生素水解。 酶与药物牢固结合 青霉素结合蛋白的改变 胞壁和外膜通透性改变 青霉素类药物： 青霉素G 天然青霉素从青霉菌培养液中提取，有X、F、G和K等多个品种，其中以青霉素G的收率最高，而且性质较稳定。青霉素主核的化学结构是6-氨基青霉烷酸（6-APA）。其中?-内酰胺环是关键结构，此环裂解则失去抗菌活性，主核6-APA可带有各种不同的侧链，而侧链决定了不同青霉素的抗菌及药理特性。青霉素G的R1是一个苄基，故又称为苄青霉素。 【临床应用】 广泛用于各种敏感的革兰氏阳性球菌（如溶血性链球菌、肺炎双球菌）、革兰氏阳性杆菌（如白喉杆菌）和螺旋体感染。对链球菌和肺炎双球菌等感染，一般肌内注射，疗效很好。对脑膜炎球菌引起的脑膜炎，加大剂量，疗效也好。虽然淋球菌有耐药性出现，但仍是治疗淋球菌感染的首选药。 【不良反应】 1. 过敏反应 青霉素的过敏反应是各种抗生素中最高的，约0.7%～10%（平均5%）。各种类型的变态反应都可出现。以皮肤过敏反应和血清病样反应较多见，但并不严重，停药或服用H1受体阻断药可恢复。过敏性休克少见，但发生与发展迅速，50%可在给药后5分钟内，甚至数秒钟内发作，而且非常严重，常因抢救不及时而死于呼吸困难和循环衰竭。肾上腺素为必备的抢救药物。 2. 其它不良反应 青霉素类药物：头孢菌素 天然头孢菌素因毒性大而抗菌作用弱，未用于临床，水解天然头孢菌素得其主核7-氨基头孢烷酸（7-ACA），再用化学合成方法在3位和7位接上不同的侧链，可得到许多半合成的头孢菌素，自1981年以来，头孢菌素类的发展非常快，引入临床和正在临床研究的新品种最多，现在常依据合成时间的早晚及抗菌特点以“代”分类。 ?-内酰胺类抗生素抗菌谱广，抗菌活性强，毒性低，工业生产水平高，构效关系明确，可改造性大。 它们选择性地作用于细菌胞壁，而动物细胞无胞壁，故对人体安全，以这一特殊性能，得到大量的开发应用，是对人类贡献最大的一类抗生素，并在今后相当时期内，仍将是抗生素发展的主流。 * * ? 粘肽 三维网状结构 青霉素结合蛋白 细胞壁 ?-内酰胺类抗生素 诺卡杀菌类单环衍生物（1976，日本藤泽公司 克拉维酸（棒酸），七十年代，英国 硫霉素类，1978年，美国Merch公司