5.外周(药物化学).ppt

第五章　外周神经系统药物 拟胆碱和抗胆碱药 乙酰胆碱的生物合成 乙酰胆碱受体（AChR）分类 M-受体（毒蕈碱型受体） – 对毒蕈碱（Muscarine）较 敏感 位于副交感神经节后纤维所支配的 效应器细胞膜上 N-受体（烟碱型胆碱受体） – 对烟碱（Nicotine）比较敏感 位于神经节细胞和骨骼肌细胞膜上 乙酰胆碱受体分型及性质 第一节 拟胆碱药一、分类 二、胆碱受体激动剂 （一）氯贝胆碱 （ Bethanechol Chloride） 【发现】 先导物 – 乙酰胆碱（1930s）----未临床？ 结构改造 目的？ 乙酰胆碱分子结构分析 季铵基、亚乙基桥、乙酰氧基 乙酰氧基 酯基的快速水解是作用短暂和不稳定因素 增加稳定性和作用时间 – 以不易水解的基团取代乙酰氧基 氯贝胆碱作用 （二）毛果芸香碱（Pilocarpine） (3S，4R)- 4-[(1-甲基-1H-5-咪唑基)甲基]- 3-乙基-二氢-2(3H)-呋喃酮 『性质』 1.旋光性（C3,C4） 药用为右旋体 『用途』 引起缩瞳、降低眼内压等，治疗原发性青光眼，但眼部生物利用度较低限制了应用 。 三、乙酰胆碱酯酶抑制剂（AChEI） 抑制AChE将导致乙酰胆碱的积聚 – 延长并增强乙酰胆碱的作用 间接拟胆碱药 – 治疗重症肌无力和青光眼 – 新近用于治疗老年性痴呆症 – 农业杀虫剂，化学毒剂用于战争。 乙酰胆碱与酯酶结合图 (一)AChE水解ACh的过程 （二）分类 可逆性抑制剂 酰化酶虽经较长时间但仍可水解使酶复能 临床使用的抗胆碱酯酶药 不可逆抑制剂 酰化酶水解过程非常缓慢 在相当长时间内造成AChE的全部抑制 （三）代表药物 可逆性AChE抑制剂 溴新斯的明 不可逆性AChE抑制剂 有机磷杀虫剂、战争毒剂 AChE复活剂 碘解磷定 （1）经典的抗胆碱酯酶药溴新斯的明 【作用机制】 【结构特点】 【发现】 毒扁豆碱的结构简化 西非洲出产的毒扁豆 中 生物碱 在眼科使用多年，治 青光眼 易穿过血脑屏障，发挥中枢拟胆碱作用 【性质】 1、易溶于水 2、鉴别 【吸收与代谢】 口服后在肠内部分被破坏 – 口服剂量远大于注射剂量 尿液内无原型药物排出 – 两个代谢物（水解代谢） 【用途】 用于重症肌无力、术后腹气胀及尿潴留。 【结构改造】 （2）非经典的抗胆碱酯酶药 这些药物比Ach对AChE具有更高的亲和力，但本身不是AChE催化反应的底物，它们只是在一段时间内占据酶的活性部位使之不能催化乙酰胆碱的水解。结构均属于叔胺类，易于穿透血脑屏障，临床上主要用于治疗AD症 。 他克林 ：1993年第一个美国FDA批准用于治疗轻、中度AD症的药物。 石杉碱甲： 我国科学工作者从中草药千层塔中提取分离 2.有机磷杀虫剂、战争毒剂 有机磷杀虫剂 军用毒气 塔朋 沙林 索曼 3.碘解磷定（派姆 PAM） 【性质】 本节小结 胆碱受体激动剂 氯贝胆碱、毛果云香碱 乙酰胆碱酯酶抑制剂 溴新斯的明 AChE复活剂 碘解磷定 第二节 抗胆碱药（AchR阻断药）AnticholinergicDrugs 阻断Ach与受体相互作用，治疗胆碱能神经过度兴奋引起的病理状态。 一、分类 M受体拮抗剂 生物碱类 合成类 N1受体拮抗剂（神经节阻断剂） N2受体拮抗剂（神经肌肉阻断剂） 中枢 外周：去极化型 非去极化型 M受体拮抗剂 可逆性阻断节后胆碱能神经支配的效应器上的M受体 –抑制腺体分泌（唾液腺、汗腺、胃液） –散大瞳孔 –加速心律 –松弛支气管和胃肠道平滑肌等 治疗?? 消化性溃疡?? 散瞳?? 内脏绞痛等 （平滑肌痉挛）  N1受体拮抗剂 在交感和副交感神经节选择性拮抗N1 胆碱受体 –稳定突触后膜，阻断神经冲动在神经节中的传递 –血管扩张，血压降低 治疗重症高血压（见“心血管系统药物”）  N2受体拮抗剂 与骨骼肌运动终板膜上的N2 受体结合 –阻断神经冲动在神经肌肉接头处的传递 –骨骼肌松弛作用–（肌肉松弛药）?? 临床用作麻醉辅助药 非去极化型 无内在活性，不激活受体，使用较安全 代表药物:右旋氯筒箭毒碱，