阿片类药物致痛觉过敏.ppt

阿片类药物致痛觉过敏作用机制及围术期镇痛对策 一、研究背景 阿片类药物在临床上具有广泛的应用，是常用的镇痛药。作为术前用药、麻醉辅助用药、复合全麻的主药，以及用于术后镇痛和其他疼痛治疗等，具有很好的镇痛疗效。 近20年来发现，长期应用阿片类药物，出现痛觉过敏现象。痛觉过敏(hyperalgesia) 是指长时间应用阿片类镇痛药，外周组织损伤或炎症导致的对伤害性刺激产生过强的伤害性反应, 或对非伤害性刺激产生伤害性反应即痛觉异常(allodynia) 。 由于阿片类药物是围术期镇痛的常用药物。在临床麻醉工作中也偶有遇到，在麻醉恢复期病人对疼痛的敏感性增高,即阿片诱导的痛觉过敏( opioid induced hyperalgesia, OIH ),尤其是超短效阿片类药物如瑞芬太尼更容易发生。痛觉过敏会导致患者躁动及诱发心脑血管并发症, 危及围麻醉期安全, 同时影响术后康复。 有报道相对大剂量的瑞芬太尼（0.25,0.35μg/kg /min）增加患者术后早期对疼痛的敏感性，对镇痛药物的需求量也更大。提示由瑞芬太尼作为主要镇痛药物的麻醉确实会导致痛觉过敏和急性阿片的耐受，并有一定的剂量相关性。术后2h以后，在各组间（0.05,0.15,0.25,0.35 μg/kg/ min)未再观察到明显的差异。因此，以瑞芬太尼为基础的麻醉，需在停药前给予充分的镇痛措施，以改善术后的痛觉过敏状态，提高麻醉后的苏醒和恢复质量。 目前OIH 的潜在机制并不确定, 而且缺乏有效的治疗手段。早期关于OIH 的研究热点主要集中在中枢谷氨酸能系统活性增强、阿片受体功能改变、外周受体的作用、内源性神经肽的作用等方面, 近期研究逐步开始涉及抑制性神经递质受体系统功能降低以及信号转导通路等方面。 二、阿片诱导的痛觉过敏(OIH)的作用机制 1 中枢谷氨酸能系统活性增强 2 阿片受体功能改变 3 外周受体的作用 4 内源性神经肽的作用 5 抑制性神经递质受体系统功能降低 6 信号转导通路在OIH中的作用 7 与阿片药物耐受类似的机制 1 中枢谷氨酸能系统活性增强 谷氨酸是中枢神经系统中的一种兴奋性神经递质, 通过激活谷氨酸受体引起一系列信号转导, 参与从神经元通道到神经可塑性以及神经性病理异常等一系列生命过程。 N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDA 受体) 是谷氨酸受体的一个类型,在神经病理性疼痛、癌性疼痛及阿片诱导的痛觉过敏中起着关键性作用。 目前, 中枢谷氨酸能系统参与阿片诱导的痛觉过敏(OIH 的机制主要包括以下3 个方面: 1 NMDA 受体亚基磷酸化使NMDA 受体活性增强; 2由于谷氨酸转运体系统受到抑制, 使得提供给NMDA 受体的谷氨酸含量相对增加; 3由NMDA 受体介导的脊髓后角原位细胞发生凋亡。目前已经肯定, NMDA 受体的磷酸化调节是调节NMDA 受体功能的基础, 它在OIH 中起到非常重要的作用。 J Neurosci, 2002, 22( 18) : 8312- 8323 NMDA 受体功能的表达需要一个共同的激动剂甘氨酸,因此也有研究认为, 瑞芬太尼诱导痛觉过敏主要与其商用制剂中含有的甘氨酸有很大关系。该研究还发现, 盐酸雷米芬太尼能够强化阿片μ受体中的内向电流, 而且这种强化作用可以被阿片μ受体拮抗剂纳洛酮消除。提示尽管盐酸雷米芬太尼不能直接激活NMDA 受体,但是可以受体强化NMDA 通道的作用, 即μ受体起着一个桥梁作用。 Neuropharmacology, 2007, 53( 3) : 362- 368 2 阿片受体功能改变 阿片受体在OIH 中的作用非常复杂, 尽管有研究证实阿片受体活性改变与OIH 密切相关, 但是, 也有研究发现利用纳洛酮拮抗阿片受体或以μ、δ、κ受体基因敲除小鼠作为研究对象, 均不能改变芬太尼痛觉过敏的发生, 说明芬太尼引起的痛觉过敏不依赖于阿片受体的活性。 Neuroscience, 2009, 462( 1) : 68- 72 有研究认为：G 蛋白在阿片受体与痛觉过敏的关联中起到重要作用。阿片受体是G 蛋白偶联受体, 通常激活时与抑制性G 蛋白结合, 产生钾离子外流, 促进细胞膜超极化, 抑制伤害性信号传递, 但是受体同样可以向兴奋性转变, 它与兴奋性G 蛋白结合, 产生细胞膜去极化效应, 从而促进伤害性信号的传递, 该作用也促进NMDA 受体的开放, 更加有利于痛觉过敏的发生。因此, 阿片受体与抑制性G 蛋白( Gi) 偶联产生镇痛作用, 与兴奋性G 蛋白( GS) 偶联产生痛觉过敏。 Neuroscience, 2