根据抗菌药物动学优化给药方案__培训课件.ppt

5、糖肽类抗菌药物万古霉素属于时间依赖性抗菌药物，对金黄色葡萄球菌的杀菌作用在最初的4h内最为明显，以后菌量维持在一恒定水平且与药物浓度无关，其最佳杀菌浓度为MIC的4—5倍，对金黄色葡萄球菌的清除率与Cmax/MIC无关，而与tMIC有关。万古霉素有较长t1/2和PAE，用法为每6-12小时静滴一次。不过临床上应用万古霉素是否持续静滴还值得进一步研究。 6、抗真菌药物：制霉菌素、两性霉素B为浓度依赖性药物，AUC0-24/MIC或Cmax/MIC是其预测疗效的参数，这类药如果给药能获得最大峰值浓度但减少给药频率，药物疗效不仅可能相同或提高，而且可能降低毒性。两性霉素B可以使用静滴每日1次给药方案。 氟康唑、伊曲康唑等咪唑类和氟胞嘧啶等抗真菌药呈时间依赖性，TMIC最能反映疗效，因此，在临床上应考虑采用静滴或每日多次给药方式，例如氟胞嘧啶每日剂量分2-3次静滴。不过，应用氟康唑治疗真菌感染时，因该药有较长的PAE，预测参数可采用AUC0-24/MIC，并且应使用AUC0-24/MIC20，氟康唑1次/日给药。 7、预防耐药菌株的出现：合理的给药方案不仅是清除感染菌的关键，而且在抑制耐药菌株的出现中也同样起着重要的作用。左氧氟沙星治疗铜绿假单细胞小鼠感染模型，测量各种参数与细菌耐药的关系发现，当AUC0-24/MIC等于52时，突变体的变异现象加强，而AUC0-24/MIC的值大于157时，细菌突变现象完全被压抑。当然，对于不同的抗生素、不同的细菌种类，其PK/PD参数值的大小在与细菌耐药性的发展也是有所区别的。 细菌暴露于氨基苷类抗菌药物后，很快出现适应性耐药，主要见于革兰阴性杆菌，尤其是铜绿假单细胞菌。在给药2h发生显著的适应性耐药，6-16h耐药性最高，24h细菌的敏感性部分恢复，40h左右完全恢复，耐药性持续的时间与t1/2（β）有直接的关系，一般为14-18t1/2（β）。氨基苷类传统的给药方案，第二次以及以后的药物通常以8-12h间隙给药，而在此时细菌正好耐药性最大，氨基苷类的再次暴露，不仅起不到杀菌作用，还会使耐药性加强。因此，临床应用抗菌药物时，应注重其PK/PD参数，选择最佳给药方案，既可获得最好抗菌疗效，还能防止耐药菌的产生。 近年来，针对病原菌“防突变浓度（MPC）”和“突变选择窗（Msw）”作为抗菌药物药效学理论的延伸，正引起临床高度重视，为防止耐药，要求抗菌药物Cmax尽量在MPC以上。Msw作为PK/PD的新模式，它将药物浓度、作用时间和抗菌活性加以整合，直接预测病原菌—抗菌药引起细菌耐药突变体选择的发生，对于指导临床制定最佳给药方案具有重要作用。 细菌之所以出现耐药，是因为抗生素的血药浓度在MSW之中，因此要避免细菌耐药，就必须关闭MSW。简单来说，MSW越小、抗生素处在该窗口的时间越短，细菌耐药可能性越小。关闭MSW可以通过以下方式获得：（1）提高给药剂量。始终保持抗菌药浓度在MPC之上，这样既可以杀灭所有细菌，又能克服耐药菌的出现。但由于药物安全性问题，临床用药无法保证无限提高用药剂量，因此该法难以在临床上推广。 （2）临床尽量选用MSW窄的抗菌药。氟喹诺酮类药物由于其结构差异，不同药物MPC和MSW具有显著差异。对肺炎链球菌的MPC值可以推测，用药后药物浓度处于MSW的时间依次为左氧氟沙星加替沙星吉米沙星莫西沙星。 （3）通过联合药物关闭MSW。但应注意，被联合药物在人体内PK过程应该具有同步性，药物浓度应该超过对细菌的MIC值，抗生素长疗程者应该及早联合，避免先单独用药一段时间再联合用药等，这样可以避免不合理用药反而导致细菌耐药。 8、近年来对PAE的研究发现，其也是制订给药方案所需综合考虑的重要指标之一。PAE的存在与否和持续时间长短，除与药物种类及细菌本身有关外，在一定范围内，还与药物浓度及药物接触的时间成正比。研究还发现，细菌处在PAE期的许多特征发生了改变，故可延长给药间隔，减少用药剂量，降低用药费用，且使不良反应减少。 针对致病菌具有较长PAE的药物（如喹诺酮类、氨基糖苷类、新大环内酯类），可根据其血浆清除半衰期和PAE适当延长给药间隔，进一步优化给药方案，如SDD。而PAE不明显的药物（青霉素，头孢菌素1、2、3代），原则上给药应缩短间隔时间，使24h内血药浓度至少高于致病菌MIC的40%—60%。 1、根据抗菌药物体内杀菌动力学过程不同，将其分为两类，即浓度依赖性抗菌药物和时间依赖性抗菌药物。 2、浓度依赖性抗菌药物（如氨基糖苷类、喹诺酮类）的特点是随着其血清浓度的增高，杀菌效果增加。抗菌效果主要与其血清浓度有关，评估其疗效的PK/PD参数主要为AUC0-24/MIC、Cmax/MIC，临床应用该药物时应注意保证每日给予量，而给药次数在药量足够时尽可能减少，最好每日一次给药。